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Mitochondriale Adaptation und metabolischer Phänotyp bei hochgradigem Prostatakrebs
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H. Klocker
- Universitätsklinik für Urologie, Experimentelle Urologie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck, Österreich
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G. Schäfer
- Institut für Pathologie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck, Österreich
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H. Weissensteiner
- Institut für Genetische Epidemiologie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck, Österreich
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F. Fazzini
- Institut für Genetische Epidemiologie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck, Österreich
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P. Charoentong
- Medizinische Onkologie, Nationales Tumorzentrum für Krebserkrankungen Heidelberg, Heidelberg, Deutschland; Universitätsspital Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
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L. Fendt
- Institut für Genetische Epidemiologie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck, Österreich
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V. Bukur
- TRON Translationale Onkologie an der Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland
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I. Giese
- TRON Translationale Onkologie an der Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland
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P. Sorn
- TRON Translationale Onkologie an der Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland
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U. Sahin
- TRON Translationale Onkologie an der Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland
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F. Kronenberg
- Institut für Genetische Epidemiologie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck, Österreich
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E. Gnaiger
- Daniel Swarovski Labor, Klinik für Visceral- Transplantations- und Thoraxchirurgie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck, Österreich
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B. Schöpf
- Institut für Genetische Epidemiologie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck, Österreich
| Published: | July 30, 2020 |
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Hintergrund: Um den hohen Energiebedarf von Tumoren zu gewährleisten, muss der Energiestoffwechsel an die Bedürfnisse von malignen Zellen angepasst werden. Metabolische Reprogrammierung, wie erhöhte Glykolyse neben hoher ATP-Produktion durch oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) oder Veränderungen der Mitochondrienfunktion, sind Merkmale dieser Anpassung. Wir korrelierten den metabolischen Phänotyp von benignem und malignem Prostatagewebe und die Expression von Mitochondrien-Genen und Proteinen mit der Tumoraggressivität.
Methoden: Die mitochondriale Atmung von gepaarten malignen/benignen Prostatagewebeproben aus radikalen Prostatektomien, wurde mittels hochauflösender Respirometrie charakterisiert. Zusätzlich wurden die Kopienzahl der Mitochondrien-DNA (mtDNA), die Proteinmengen von Mitochondrien-Markern und die Expression von Mitochondrien-assoziierten Genen durch quantitative-PCR, Immunhistochemie bzw. RNA-Sequenzierung analysiert.
Ergebnisse: Hochgradige Tumoren zeigten eine erhöhte mtDNA-Kopienzahl. Die Expression eines mitochondrialen Massenmarkers war erhöht und das Verhältnis von Komplex I zu Komplex II-Proteinmarkern verringert. Hochauflösende Respirometrie ergab eine signifikante Verschiebung vom NADH (N-) Weg in Richtung Succinat (S-) Oxidation in hochgradigem (Gleason Score ≥ 8) Prostatatumorgewebe. Die Transkriptomanalyse zeigte differentiell exprimierte metabolische Gene, die den veränderten OXPHOS-Wegen entsprechen. Ein Satz von 11 Metagenen, die stark mit dem Expressionsprofil von metabolisch veränderten Tumoren korrelierten, wurde etabliert und zur Identifizierung ähnlicher Prostatakrebsfälle in publizierten Genexpressionskohorten verwendet. Damit konnten in 4 der 5 Kohorten Fälle mit einem signifikant kürzeren progressionsfreien Überleben identifiziert werden.
Diskussion und Schlussfolgerungen: Hochgradige Tumore sind metabolisch adaptiert. Sie sind durch erhöhte Mitochondrienmasse mit einem veränderten Komplex I/Komplex II-Verhältnis und einer Verschiebung der bevorzugten Substrate für die oxidative Phosphorylierung, bei entsprechend veränderter Expression von Stoffwechselenzymen charakterisiert. Die festgestellte Gensignatur dieses metabolischen Phänotyps könnte als zusätzlicher Indikator für eine aggressivere Erkrankung und eine schlechtere Prognose dienen.
