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Die Bedeutung der systemischen Glukokortikoid Begleitmedikation auf die Aktivierung des Glukokortikoidrezeptors und die Prostatakarzinom Progression
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Published: | May 17, 2018 |
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Fragestellung: Ein schwerwiegendes Problem in der Therapie des fortgeschrittenen, metastasierten Prostatakarzinoms ist das Auftreten von Resistenzen gegenüber den Medikamenten Enzalutamid, Abirateron und Docetaxel im Zuge der Anti-Androgen und Chemotherapie. Obwohl der Androgenrezeptor (AR) mit dem Auftreten solcher Resistenzen schon in Verbindung gebracht werden konnte, sind die genauen zugrundeliegenden Mechanismen noch nicht vollständig aufgeklärt. In diesem Zusammenhang wurde eine erhöhte Glukokortikoidrezeptor (GR) Expression mit einem schlechten Ansprechen auf die Enzalutamid Therapie assoziiert. Da Glukokortikoide häufig als Begleitmedikation neben Abirateron und Docetaxel verwendet werden, ist es unerlässlich, deren Auswirkungen auf die GR-Aktivität und einen möglichen Einfluss auf die Tumorprogression aufzuklären.
Methodik: Die allgemeine GR Expression wurde in Gewebeproben von 177 Prostatakrebspatienten untersucht. Stromale und epitheliale GR-Target Gene wurden in primären und immortalisierten Krebs-assoziierten Prostata Fibroblasten und in epithelialen Prostatatumor Zelllinien nach Dexamethason Behandlung durch RNAseq Analyse identifiziert. Die Expression und Lokalisierung dieser Target-Gene/Proteine wurde durch qRT-PCR, Western-blot, in-situ-Hybridisierung und IHC sowohl in Zelllinien als auch in kultiviertem, benignen und malignen Prostatagewebe bestätigt.
Ergebnis: Die epitheliale GR Expression ist gegenüber gutartigem Gewebe im Primärtumor erniedrigt, steigt jedoch in Metastasen signifikant an. RNAseq Analysen offenbarten eine einzigartige stromale und Epitheliale GR-Target Gen Signatur. Nur eine geringe Zahl von Genen wurde sowohl im Stroma als auch im Epithel durch Dexamethason gleich reguliert. Interessanterweise resultierte die Dexamethason Behandlung auch in einer Aktivierung von AR-Target Genen in benignen und malignen Gewebeproben von Hormon-naiven Prostatatumoren.
Schlussfolgerung: Die systemische Glukokortikoid Begleitmedikation führt sowohl im Epithel als auch im Stroma zu einer Aktivierung des GR-Signalweges. Die identifizierten GR vermittelten AR-Target Gene könnten der zugrundeliegende molekulare Mechanismus für eine vorzeitige Tumorprogression sein.