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Einleitung: Die Resistenz gegen Cisplatin stellt eine erhebliche Herausforderung bei der Behandlung des fortgeschrittenen Peniskarzinoms (PeCa) dar. Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) ist entscheidend für die Aufrechterhaltung des Proteingleichgewichts und spielt eine Rolle in der Regulation des Tumorwachstums sowie der Chemoresistenz. Diese Studie untersucht die Bedeutung des UPS, mit einem Fokus auf Ubiquitinierungs- und Deubiquitinierungsprozesse, und bewertet das therapeutische Potenzial der gezielten Beeinflussung dieser Mechanismen beim Peniskarzinom.

Methoden: mRNA-Sequenzierung wurde an PeCa-Tumoren und Normalgewebe von 10 Patienten durchgeführt. Proteomische Analysen wurden an therapie-naiven und cisplatinresistenten PeCa-Zelllinien angewendet. Die Gene Set Variation Analysis (GSVA) wurde verwendet, um Signalwege im Zusammenhang mit der Ubiquitinierung zu bewerten. Des Weiteren erfolgte eine Tissue-Microarray-Analyse an PeCa-Tumorgewebe sowie angrenzendem Normalgewebe von 93 PeCa-Patienten. Es wurde weiterhin In-vitro-Drug-Testing mit UPS-assoziierten Medikamenten durchgeführt, wobei der Einfluss auf die Zellviabilität, Apoptose und den Zellzyklus untersucht wurde. Die Zellen wurden auch mit USP10-Inhibitoren (Spautin-1 und Wu-5) sowie dem USP14-Inhibitor (IU1) behandelt. Die Zellproliferation nach Inhibitorbehandlung wurde durch MTT-Assays und Koloniebildungstests bewertet.

Ergebnisse: Die GSVA zeigte eine signifikante Hochregulation von Ubiquitinierungs-bezogenen Signalwegen in PeCa-Tumoren im Vergleich zum Normalgewebe. Die proteomische Analyse bestätigte eine unterschiedliche Regulation der UPS-Komponenten zwischen therapie-naiven und resistenten Zelllinien. Die Behandlung mit Degrasyn führte zu einer Herabregulierung wichtiger Deubiquitinase-Enzyme, einschließlich USP14 und USP10, was zu einer erhöhten Apoptose und einem Zellzyklusarrest führte, insbesondere in den cisplatin-resistenten Zelllinien. USP14 zeigte sich in der TMA-Analyse vergesellschaftet mit einem verschlechterten tumorspezifischen Überleben (DSS) und war ebenfalls ein unabhängiger Prädiktor für das DSS in der multivariaten Analyse. Zudem verringerten die Inhibitoren Spautin-1, Wu-5 und IU1 signifikant die Zellproliferation in den PeCa-Zelllinien, wie durch MTT- und Koloniebildungstests nachgewiesen wurde.

Schlussfolgerungen: Die gezielte Beeinflussung des UPS, insbesondere durch die Hemmung der Deubiquitinase-Enzyme USP14 und USP10, bietet einen vielversprechenden Ansatz zur Überwindung der Cisplatin-Resistenz im PeCa. Die Inhibitoren Spautin-1 und IU1 zeigten starke antiproliferative Effekte und könnten potenzielle Kandidaten für die Behandlung von fortgeschrittenem und therapieresistentem PeCa darstellen. Weitere Studien sind notwendig, um diese Ergebnisse zu validieren und das breitere therapeutische Potenzial von UPS-gezielten Therapien in der Krebsbehandlung beim Peniskarzinom zu erforschen.