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Einleitung: Enfortumab Vedotin (EV) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das sich gezielt gegen Nectin-4, ein Zelladhäsionsmolekül, das im Urothelkarzinom sowie in anderen Tumorentitäten überexprimiert wird, richtet. Beim metastasierten Urothelkarzinom wird EV nicht nur als Monotherapie bei systemisch vorbehandelten Patienten eingesetzt, sondern seit Kurzem auch in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinientherapie.

Patienten-Organoide (PDOs) zeigten bereits in früheren Studien ihr Potenzial zur Prädiktion von Therapieansprechen auf Chemotherapeutika. Ob PDOs jedoch auch für die Evaluation der Wirksamkeit von ADCs geeignet sind, ist bislang noch unklar.

Material und Methode: Urothelkarzinom-Organoide wurden aus frischen Tumorproben von Patienten generiert und in vitro expandiert. Anschließend wurde ein standardisierter Wirkstofftest mit EV anhand einer Verdünnungsreihe durchgeführt. Die Zellviabilität wurde mittels CellTiter-Glo 3D-Assay sowie Live-Cell-Imaging bestimmt. Zusätzlich wurden FFPE-Schnitte primärer Tumorgewebe und Organoide mittels Immunhistochemie- oder Immunfluoreszenzfärbung auf die Expression von Nectin-4 untersucht.

Ergebnisse: Da die Expression von Nectin-4 auf der Zellmembran entscheidend für die Wirksamkeit von EV ist, wurde zunächst die Nectin-4-Expression der PDOs aus unserer Organoid-Biobank analysiert. Ähnlich wie in primären Tumorzellen konnte hierbei Nectin-4 sowohl auf der Zellmembran als auch im Zytoplasma der PDOs nachgewiesen werden. Die In-vitro-Behandlung mit EV zeigte bei den PDOs dosisabhängige zytotoxische Effekte, die zu einer reduzierten Zellviabilität führten. Dabei wiesen die Organoide unterschiedliche Sensitivitätsgrade auf und wurden entsprechend in resistente, intermediäre und sensitive Gruppen eingeteilt.

Schlussfolgerung: Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass PDOs Nectin-4 exprimieren, was auf ihre phänotypische Ähnlichkeit zum Primärtumor hinweist. Die Behandlung mit EV zeigte einen dosisabhängigen zytotoxischen Effekt, wobei die Sensitivität zwischen den einzelnen PDOs variierte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass PDOs für die Pharmakotypisierung von ADCs herangezogen werden und als vielversprechendes In-vitro-Testmodell zur Vorhersage ihrer therapeutischen Wirksamkeit dienen könnten.