gms | German Medical Science

Einleitung: Die Rezeptor-Tyrosinkinase c-MET ist an Proliferation, Tumorangiogenese sowie Metastasierung beteiligt. Die Kombination von Cabozantinib, welches neben anderen Targets c-MET adressiert, und einem Immuncheckpoint-Inhibitor stellt eine aktuelle Erstlinien-Therapieoption im klarzelligen Nierenzellkarzinom (kzNZK) dar. In anderen Tumorentitäten wurde eine c-MET abhängige PD-L1 Regulation beobachtet. Deshalb war das Ziel dieser Arbeit einerseits die prognostische Wertigkeit von c-MET zu analysieren und andererseits eine mögliche Korrelation zwischen c-MET und PD-L1 Expression zu untersuchen.

Material und Methoden: Die c-MET und PD-L1 Expression wurden mittels Immunhistochemie an FFPE Proben von 70 Patienten mit kzNZK, welche zwischen 2010 und 2021 partiell oder radikal nephrektomiert wurden, analysiert. Das Expressionslevel wurde durch den semi-quantitativ ermittelten H-Score festgelegt und anschließend unter Verwendung von Mann-Whitney und Kruskal-Wallis Tests mit klinisch-histopathologischen Parametern korreliert. Die Receiver Operation Characteristics (ROC) Kurvenanalyse diente zur Ermittlung des optimalen Trennwertes des H-Scores, wodurch zwei Gruppen definiert wurden: c-MET-m (hoch) und c-MET-m (niedrig). Die prognostische Wertigkeit wurde mittels Kaplan-Meier Kurven geprüft. Der Zusammenhang zwischen c-MET und PD-L1 Expression wurde mittels Korrelationsanalyse untersucht.

Ergebnisse: c-MET war sowohl membranös (c-MET-m) als auch zytoplasmatisch (c-MET-z) exprimiert. Es konnte eine Assoziation von c-MET-m, aber nicht von c-MET-z, mit histopathologischen Merkmalen beobachtet werden. Eine höhere membranöse Expression war signifikant mit einem höheren pT-Stadium assoziiert (p=0,034). Im Gegensatz dazu zeigten Lymphknotenmetastasierung und Grading keine signifikante Assoziation zur c-MET-m Expression. Das Auftreten von Metastasen war signifikant mit erhöhter c-MET-m Expression korreliert (p=0,005), wobei Patienten mit synchroner und früh metachroner (<24 Monate) Metastasierung gegenüber denjenigen ohne Metastasierung eine signifikant höhere c-MET-m Expression aufwiesen (p=0,006 und p=0,015). Patienten der Gruppe c-MET-m(hoch) wiesen ein signifikant kürzeres metastasenfreies (MFS) und Gesamtüberleben (OS) als die der Gruppe c-MET-m(niedrig) (p=0,001 und p=0,029) auf. Wir fanden eine signifikante Korrelation zwischen c-MET-m und PD-L1 Expression (Pearson-Korrelation rho=0,305; p=0,018). Die Kombination beider Marker ergab ein signifikant reduziertes OS und MFS bei Patienten mit c-MET-m(hoch) und PD-L1 Positivität im Vergleich zu den anderen Gruppen, insbesondere gegenüber c-MET(niedrig)/PD-L1 Negativität.

Schlussfolgerung: In dieser Studie konnte die membranöse c-MET Expression als signifikanter prognostischer Marker im klarzelligen NZK identifiziert werden. Durch Kombination von c-MET und PD-L1 wurde die prognostische Genauigkeit gesteigert. Unsere Daten bestätigen c-MET als ein geeignetes Therapieziel bei fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung. Aufgrund der signifikanten Korrelation zwischen c-MET und PD-L1 müssen Signalweginteraktionen und daraus resultierend mögliche synergistische Effekte bei Ko-Inhibition von c-MET und PD-L1 weiter untersucht werden.