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Einleitung: Trotz der Entwicklung neuartiger Therapien für das metastasierte, kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC), stellt die Ausbildung von Resistenzmechanismen eine relevante Herausforderung im klinischen Alltag dar. Es konnte gezeigt werden, dass der Glukokortikoidrezeptor (GR) einen zentralen Stellenwert hierbei einnimmt und aus eigenen in vitro Vorarbeiten wurde durch die Herunterregulation des Glukokortikoidrezeptors mittels Mifepriston eine Resensitivierung gegenüber Docetaxel erreicht. Unter den verantwortlichen Mechanismen konnte der Cholesterin- und Lipidstoffwechsel identifiziert werden, der unter anderem für diese Beobachtung verantwortlich ist. Der Einfluss einer Inhibition des Cholesterin- und Lipidstoffwechsels auf Docetaxel-resistente Prostatakarzinomzellen, wie auch immunhistochemische Untersuchungen (IHC) an Patientengewebe werden hier präsentiert.

Methode: Die in vitro Versuche erfolgten an Docetaxel-resistenten PC3 und DU145 Zellen. Es wurden verschiedene funktionelle Assays wie Annexin-V und PI-FACS, Viabilitätsversuche und Western-Blot Analysen unter spezifischer Inhibition von Schlüsselenzymen des Cholesterin- und Lipidstoffwechsels durchgeführt. In einem weiteren Schritt wurde eine klinische Datenbank von palliativ resezierten Prostatakarzinompatienten und ein korrespondierender Tissue-Micro-Array etabliert. Die statistischen Auswertungen erfolgten mittels student’s t-test und Mann-Whitney-U und im weiteren mittels ANOVA mit Welch-Korrektur. Die Expression von spezifischen Zielgenen wurden zusätzlich in online verfügbaren Datenbanken (TCGA, SU2C) überprüft und deren Zusammenhang zum Androgen- und Glukokortikoidrezeptor analysiert.

Ergebnisse: Das mittels RNA-Sequenzierung identifizierte Gen SREBF-1 aus dem Cholesterin- und Lipidstoffwechsel zeigte sich signifikant herunterreguliert nach GR-Inhibition in Kombination mit Docetaxel. Folgeversuche mittels funktionellen Assays bestätigen den signifikanten Einfluss dieses Zielgens auf die Viabilität in den untersuchten Zelllinien. Neben der pharmakologischen Inhibition von SREBF-1 führte auch die Inhibition der HMGCoA-Reduktase via Simvastatin zu einem vergleichbaren apoptotischen Effekt. Die Expression von SREBF-1 mRNA zeigte sich beim lokalisierten Prostatakarzinom (PCa) und PCa Metastasen signifikant gegenüber benignem Prostatagewebe (BPH) erhöht. In der IHC in einem neu etablierten TMA von palliativ reseziertem PCa-Gewebe war dies ebenso für Patienten mit einem hormonsensiblen und hormonresistenten PCa der Fall. Eine positive Korrelation zwischen SREBF-1 und dem GR wie auch dem AR konnte ebenfalls nachgewiesen werden.

Schlussfolgerung: Der Cholesterin- und Lipidstoffwechsel spielt eine entscheidende Rolle beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom und die Inhibition von relevanten Schlüsselenzymen stellt eine potentielle additive Therapieoption dar, die eine verbesserte Effektivität z.B. von einer Docetaxel-basierten Chemotherapie erreichen kann.