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Einleitung: Neue zielgerichtete Therapien verbesserten die Prognose von Patienten mit einem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (NZK). Problematisch bleibt, dass die Wirkung durch Resistenzen limitiert ist und die etablierten Behandlungen somit von einem palliativen Charakter geprägt sind. Shikonin (SHI) aus der Traditionellen Chinesischen Medizin zeigte bereits bei verschiedenen Tumorentitäten anti-tumorale Effekte, auch bei resistenten Tumorzellen. SHI könnte daher auch beim fortgeschrittenen und therapieresistenten NZK eine vielversprechende Behandlungsoption darstellen. Wir haben daher erstmalig die anti-tumorale Aktivität von SHI am therapieresistenten NZK untersucht.

Methoden: Therapiesensitive (parentale) und Sunitinib-resistente [1 µM] NZK-Zellen, Caki-1, 786-O, KTCTL-26 und A-498 Zellen, wurden 24, 48 und 72 Stunden mit SHI [0,5-2,5 µM] behandelt. Sunitinib-resistente Zellen wurden durchgehend mit Sunitinib [1 µM] versetzt. Dosis-Wirkungskurven wurden von SHI mittels MTT-Test erstellt. Zudem wurde die Proliferation (BrdU), das klonogene Wachstum, die Zellzyklusphasen, die Caspaseaktivität und verschiedene Zelltode (Apoptose, Nekrose und Nekroptose) evaluiert. Weiterhin wurde die Expression und Aktivität von Proteinen des Nekrosomkomplexes und des AKT/mTOR-Signalwegs untersucht.

Ergebnisse: SHI reduzierte zeit- und dosisabhängig signifikant das Tumorzellwachstums und die Proliferation von parentalen und Sunitinib-resistenten NZK-Zellen im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen. Die Wachstumsinhibition ging dabei mit einer signifikanten Hemmung der Expression und Aktivität von AKT und mTOR und zelltypspezifisch mit einem Zellzyklusarrest einher. Auch apoptotische Effekte vermochte die SHI-Gabe zu induzieren, welche sich in vertiefenden Studien zur Caspaseaktivität als Nekroptose, einen weiteren regulierten Zelltod, herausstellte. Nekrotische Effekte durch die SHI-Behandlung waren hingegen nicht detektierbar. Exemplarisch für Caki-1 Zellen konnte gezeigt werden, dass SHI die Expression und Aktivität der Nekrosomkomplexproteine RIP1, RIP3 sowie MLKL im Zuge der SHI-induzierten Nekroptose signifikant erhöht. Das klonogene Wachstum, ein Indikator für das Potenzial einzelner Zellen sich in neuer Umgebung anzusiedeln (= Metastasierungspotenzial der Zellen), wurde durch SHI ebenfalls signifikant inhibiert.

Schlussfolgerung: SHI konnte sowohl in parentalen als auch in Sunitinib-resistenten NZK-Zellen signifikante anti-tumorale Effekte induzieren. SHI könnte somit vielversprechend als potenzielle Begleittherapie für Patienten mit fortgeschrittenen oder therapieresistenten NZK sein. Weiterführende Untersuchungen sollen dies klären.