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Einleitung: Therapieresistenzen stellen eines der größten Probleme in der Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinom (PCa), dem häufigsten Tumor des Mannes, dar. Neue Behandlungskonzepte werden daher dringend gesucht. Artesunat (ART) aus der Traditionellen Chinesischen Medizin zeigt antitumorale Effekte in verschiedenen Tumotentitäten. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob und über welche Schlüsselproteine ART auf therapiesensitive (parentale) und Docetaxel (DX)-resistente PCa-Zellen wirkt.

Methoden: Parentale und DX-resistente PCa-Zellen, LNCaP, PC3 und DU145, wurden 24, 48 und 72 h mit ART [1-100 µM] behandelt. ART-unbehandelte PCa-Zellen dienten als Kontrollen. Es erfolgte eine Evaluation der Oberflächenexpression der Integrin-Subtypen, relevanter Differenzierungsmarker bzw. Adhäsionsrezeptoren, und deren funktionelle Relevanz auf die Metastasierung und das progressive Wachstum mittels Blockadestudien. Um eine Aussage über das Metastasierungspotential der PCa-Zellen nach ART-Exposition treffen zu können, wurden zudem die invasiven Eigenschaften inklusive Chemotaxis, Migration und Invasion gemessen. Weiterhin wurde das Tumorzellwachtums, die Proliferation, Zellzyklusphasen und -proteine der PCa-Zellen nach ART-Behandlung untersucht.

Ergebnisse: ART resultierte in einer signifikanten Modulation der Oberflächenespression der verschiedenen Integrin α- und β-Subtypen im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen. Insbesondere die Oberflächenexpression von Integrin α6 war dabei in allen PCa-Zellen signifikant reduziert. Weiterhin inhibierte ART signifikant die chemotaktische Aktivität der parentalen und DX-resistenten PCa-Zellen und zelltypspezifisch die Migration und Invasion in den DU145 und stärker LNCaP Zellen. Integrin α6 war jedoch nicht darin involviert, wie durch funktionelle Blockadestudien gezeigt. Zur gleichen Zeit inhibierte ART zeit- und dosisabhängig signigikant das Wachstum und die Proliferation der parentalen und DX-resistenten PCa-Zellen. In funktionellen Blockadestudien konnten wir dabei nachweisen, dass die ART-bedingte Inhibition von Integrin α6 maßgeblich an der signifikanten Wachstumsinhibition der parentalen und DX-resistenten PCa-Zellen durch ART beteiligt ist. Die Wachstumsinhibition durch ART ging dabei mit einem signifikanten Zellzyklusarrest in der G0/G1-Phase und einer Reduktion der zellzyklusaktivierenden Proteine einher. Zu diesen zählten insbesonder CDK1, CDK2, Cyclin A und Cyclin B, alle involviert in den Zellzyklusprogress der S- und G2/M-Phase.

Schlussfolgerungen: ART inhibiert über eine Reduktion des Integrin α6 das progressive Wachstum sowohl parentaler als auch DX-resistenter PCa-Zellen. Zudem vermag ART die invasiven Eigenschaften der PCa-Zellen zu hemmen. Weiterführende Studien werden klären, ob ART auch unter physiologischen Bedingungen wirkunsvoll ist und ein Additivum in der Therapie für Patienten mit fortgeschrittenem und Therapie-resistenten PCa darstellen könnte.