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Einleitung: Innovative therapeutische Strategien, die auf den Krebsstoffwechsel abzielen, rücken zunehmend in den Fokus der Forschung beim Nierenzellkarzinom (NZK). In diesem Zusammenhang stellt die Autophagie einen wichtigen Mechanismus dar, indem sie zelluläre Abbauprozesse mit dem Stoffwechsel verknüpft.

Methoden: Für diese Studie wurde Tumor- (n=324), Normal- und Metastasengewebe (n=164) von NZK-Patienten verwendet, die an der Klinik für Urologie der Universität Tübingen behandelt wurden. Es wurden Analysen der Transkriptomdaten von Autophagie-Kandidatengenen (n=129) und auf Proteinebene für ATG5, ATG7, LC3B und SQSTM1 durchgeführt. Es folgte eine Korrelation der mRNA/Protein-Expressionsdaten mit klinisch-pathologischen Parametern und dem Überleben. Die RNA-Sequenzierungsdaten des The Cancer Genome Atlas (TCGA) für Patienten mit klarzelligem NZK (n=482) dienten als unabhängige Vergleichskohorte. In Zellkulturexperimenten wurde die Wirkung des neuartigen Autophagie-Inhibitors ROC-325 allein und in Kombination mit Metformin auf die Zellviabilität, mRNA und die mitochondriale Atmung in etablierten sowie primären NZK-Zelllinien aus von Patienten abgeleiteten Xenotransplantaten untersucht.

Ergebnisse: Auf Proteinebene zeigten alle 4 untersuchten Proteine eine höhere Expression im Metastasen- verglichen zum Primärtumorgewebe. Transkriptomanalysen zeigen sowohl in Primärtumoren als auch in Metastasen aktivierte Autophagie-Signalwege. Dabei gehörten CTSD, RAB7A und GABARAP zu den am höchsten exprimierten Autophagie-Kandidatengenen sowohl im Primärtumor- als auch Metastasengewebe sowie in etablierten und primären NZK-Zelllinien. Erste Analysen der Transkriptomdaten der TCGA-Kohorte bestätigten die hohe Expression von CTSD und RAB7A neben SQSTM1, LAMP1 und 2.

In Zellkulturexperimenten führte die Behandlung mit ROC-325 zu einer signifikanten Reduktion der Zellviabilität mit steigender Konzentration sowie in Kombination mit Metformin. Die Anwendung von Gene Set Enrichment Analysen zeigte eine Hochregulierung aller Autophagie-Signalwege in unbehandelten Zellen, wie in den Transkriptomdaten der klinischen Kohorte. Die Wirkung von ROC-325 auf die mitochondriale Atmung war bei den untersuchten Zelllinien inkonsistent, wobei die kombinierte Behandlung von ROC-325 und Metformin zu einer reduzierten Fähigkeit der Zellen führte auf einen energetischen Bedarf zu reagieren.

Schlussfolgerung: Unsere Daten deuten darauf hin, dass Autophagie ein vielversprechendes therapeutisches Ziel beim metastasierten NZK ist.