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Rolle von sE-Cadherin für die dosisabhängige Verstärkung der Metastasierungstendenz der Zelllinien und als Marker des Therapieansprechens auf Docetaxel bei Prostatakarzinompatienten
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Published: | May 10, 2019 |
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Einleitung: Lösliches Protein sE-Cadherin ist überexprimiert im Serum von Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen einschließlich Prostatakarzinom (PCa). Jedoch ist sein möglicher Einfluss auf die funktionellen Eigenschaften der Tumorzellen, insbesondere im Hinblick auf die Metastasierung, bis dato unerforscht. Des Weiteren ist der potentielle Stellenwert von sE-Cadherin als Marker für das Therapieansprechen beim metastasierten (m)PCa unbekannt. Analyse dieser Aspekte lag im Fokus unserer Studie.
Materialien und Methoden: Die humanen Zellinien LNCaP, PC-3 and DU-145 wurden mit 0.5, 1.0 and 5.0 µg/ml sE-Cadherin behandelt. Zellviabilität wurde mittels MTT-Test quantifiziert. Durchflusszytometrie diente zur Analyse der Zellzyklusprogression sowie der oberflächlichen Integrinrezeptorexpression. Adhäsion an immobilisertes Kollagen wurde gemessen. Chemotaxis und Migration wurden mittels modifiziertem Boyden-Kammer Assay untersucht. Blockadestudien wurden mit dem funktionsassoziierten anti-integrin α5 monoklonalen Antikörper durchgeführt. Konzentration von sE-Cadherin wurde im Serum von Patienten mit dem mPCa vor, während und nach der systemischen Therapie mit Docetaxel mittels ELISA gemessen.
Ergebnisse: Verglichen mit den Kontrollen war die Viabilität der androgen-unabhängigen Zellen nach Exposition zu niedrig dosiertem sE-Cadherin (0.5 und 1.0 µg/ml) signifikant erhöht, währenddessen die Zellinkubation mit 5 µg/ml sE-Cadherin diese ohne toxische Effekte vermindert hat. Die Anzahl der PC-3 und DU-145 Zellen jeweils in der S- und G2/M-Phase war nach Behandlung mit 0.5 µg/ml sE-Cadherin gesteigert, fiel jedoch wieder nach Inkubation mit 5.0 µg/ml sE-Cadherin. Zelladhäsion an immobilisiertes Kollagen war durch niedrige Konzentrationen von sE-Cadherin vermindert und durch 5.0 µg/ml erhöht. In PC-3 Zellen, Chemotaxis war ebenfalls durch 0.5 µg/ml sE-Cadherin vermindert und durch 5.0 µg/ml erhöht. Zelloberflächenexpression der Integrinrezeptoren war dosisabhängig modifiziert. Blockadestudien von Integrin α5 belegten dessen funktionelle Relevanz für die Vermittlung von Metastasierungseigenschaften der PC-3 Zellen. Daten zu sE-Cadherin Konzentration im Serum von Patienten mit Docetaxel im Verlauf der Therapie werden präsentiert.
Schlussfolgerung: sE-Cadherin induziert einen funktionellen Wechsel, wobei PCa Zellen ihr Verhalten dosisabhängig vom proliferativen zum invasiven ändern. Dies ist zumindest zum Teil integrin-vermittelt. Bedingt durch die fehlende Tumorspezifität eignet sich sE-Cadherin nicht für das populationsbasierte Screening. Jedoch könnte das Molekül ein vielversprechender Biomarker für das Therapieansprechen bei Patienten mit dem bekannten mPCa sein. Laufende Studien untersuchen den Einfluss von sE-Cadherin auf taxan-resistente PCa Zellen.