gms | German Medical Science

60. Jahrestagung der Südwestdeutschen Gesellschaft für Urologie e. V.

Südwestdeutsche Gesellschaft für Urologie e.V.

22.05. - 25.05.2019, Stuttgart

Inhibition des Transkriptionsfaktors STAT5B resensitiviert MR49F-Prostatakarzinom-Zellen für Enzalutamid

Meeting Abstract

  • H. Erb - Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland; Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland
  • J. Bodenbender - Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland
  • F. Handle - Molecular Endocrinology Laboratory, Department of Cellular and Molecular Medicine, KU Leuven, Leuven, Belgien; Experimentelle Urologie, Universitätsklinik für Urologie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck, Österreich
  • T. Diehl - Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland
  • I. Tsaur - Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland
  • M. Gleave - The Vancouver Prostate Center, University of British Columbia, Vancouver, BC, Kanada
  • A. Haferkamp - Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland
  • S. Füssel - Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland
  • J. Huber - Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland
  • E. Jüngel - Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland
  • Z. Culig - Experimentelle Urologie, Universitätsklinik für Urologie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck, Österreich
  • C. Thomas - Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland; Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland

Südwestdeutsche Gesellschaft für Urologie e.V.. 60. Jahrestagung der Südwestdeutschen Gesellschaft für Urologie e.V.. Stuttgart, 22.-25.05.2019. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2019. DocV11.02

doi: 10.3205/19swdgu092, urn:nbn:de:0183-19swdgu0920

Published: May 10, 2019

© 2019 Erb et al.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 License. See license information at http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.


Outline

Text

Fragestellung: Trotz der initial hohen Ansprechrate unter Enzalutamid kommt es durch Resistenzen gegen diese Substanz unweigerlich zur Progression des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms. Diese Resistenzen können im Zusammenhang mit dem Signal Transducer and Activator of Transcription 5 (STAT5) stehen, der mit dem Androgenrezeptor (AR) interagiert und die Progression des Prostatakarzinoms (PCa) fördert. Aufgrund der Rolle von STAT5 im AR-Signalweg vermuten wir, dass STAT5 in Enzalutamid-resistenten PCa-Zellen eine zentrale Rolle spielt und eine vielversprechende Zielstruktur für eine mögliche Resensitivierung darstellt.

Methoden: STAT5A/B-Proteinexpressionslevel wurden in Enzalutamid-sensitiven C4-2 und Enzalutamid-resistenten MR49F-Zellen durch Western Blot und qRT-PCR bestimmt. Der STAT5A- und STAT5B-Knockdown erfolgte unter Verwendung von spezifischer siRNA in MR49F-Zellen. Dosis-Wirkungs-Kurven für Enzalutamid, Pimozid (STAT5-Inhibitor) und ihre Kombination wurden unter Verwendung des MTT-Assays evaluiert. Mittels qRT-PCR wurde die AR-Aktivität durch Messung des PSA-mRNA-Spiegels bestimmt.

Ergebnisse: Die STAT5-Proteinexpression fand sich in MR49F-Zellen im Vergleich zu C4-2-Zellen signifikant erhöht. Wie erwartet, zeigten C4-2-Zellen mit steigenden Dosen von Enzalutamid eine verringerte Zell-Viabilität, wohingegen MR49F-Zellen kaum beeinflusst wurden. Der spezifische STAT5B-Knockdown führte in Kombination mit einer Enzalutamid-Behandlung zur Reduktion des PSA-mRNA-Spiegels in MR49F-Zellen. Darüber hinaus zeigte die Isobologramm-Analyse, dass die Viabilität von MR49F-Zellen durch Kombination von Enzalutamid mit dem STAT5-Inhibitor Pimozid reduziert wird.

Zusammenfassung: Wir konnten identifizieren, dass STAT5B in Enzalutamid-resistenten MR49F-Zellen hochreguliert ist, was auf seine Rolle als Resistenzmechanismus unter Enzalutamid-Exposition hinweist. Zudem konnte erstmals gezeigt werden, dass das Enzalutamid-Ansprechen durch Hemmung von STAT5B in Enzalutamid-resistenten PCa-Zellen wiederhergestellt werden kann.