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60. Jahrestagung der Südwestdeutschen Gesellschaft für Urologie e. V.

Südwestdeutsche Gesellschaft für Urologie e.V.

22.05. - 25.05.2019, Stuttgart

Bedeutung tumorassoziierter Fibroblasten für die lokale Progression und Metastasierung des Prostatakarzinoms: Untersuchungen im orthotopen Xenograftmodell

Meeting Abstract

  • J. Linxweiler - Universitätsklinikum des Saarlandes, Klinik für Urologie, Homburg/Saar, Deutschland
  • C. Körbel - Universität des Saarlandes, Institut für klinisch-experimentelle Chirurgie, Homburg/Saar, Deutschland
  • M. Stöckle - Universitätsklinikum des Saarlandes, Klinik für Urologie, Homburg/Saar, Deutschland
  • M. D. Menger - Universität des Saarlandes, Institut für klinisch-experimentelle Chirurgie, Homburg/Saar, Deutschland
  • K. Junker - Universitätsklinikum des Saarlandes, Klinik für Urologie, Homburg/Saar, Deutschland
  • M. Saar - Universitätsklinikum des Saarlandes, Klinik für Urologie, Homburg/Saar, Deutschland

Südwestdeutsche Gesellschaft für Urologie e.V.. 60. Jahrestagung der Südwestdeutschen Gesellschaft für Urologie e.V.. Stuttgart, 22.-25.05.2019. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2019. DocV11.01

doi: 10.3205/19swdgu091, urn:nbn:de:0183-19swdgu0913

Published: May 10, 2019

© 2019 Linxweiler et al.
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Text

Einleitung: Die Tumor-Mikroumgebung und insbesondere tumorassoziierte Fibroblasten (CAFs) tragen entscheidend zur Progression vieler Tumorentitäten bei. Auch beim Prostatakarzinom (PCa) ist ein stimulierender Effekt von CAFs auf Tumorzellen in vitro gut belegt. Jedoch gibt es hinsichtlich des Einflusses von CAFs auf PCa-Zellen bisher nur wenig Evidenz von repräsentativen in-vivo Studien – eine Lücke, die wir mit einem neuen experimentellen Ansatz schließen wollten, bei welchem Patienten-abgeleitete Fibroblasten-Primärkulturen zur Coinokulation mit Tumorzellen in einem orthotopen PCa-Xenograftmodell verwendet werden.

Material & Methoden: Wir haben Primärkulturen tumorassoziierter (CAFs), nicht-tumorassoziierter (NCAFs) und mit benigner Prostatahyperplasie assoziierter (BPHFs) Fibroblasten aus tumortragenden (CAFs) bzw. tumorfreien (NCAFs) Gewebeproben radialer Prostatektomiepräparate sowie aus Gewebeproben von Prostataadenomenukleation-Präparaten (BPHFs) isoliert und diese mittels Immunfluoreszenzfärbungen (IF; Zytokeratin (CK), Vimentin, alpha smooth muscle actin (α SMA)) charakterisiert. Diese drei Fibroblastentypen wurden – kombiniert mit zwei PCa-Zelllinien (LNCaP, LuCaP136) – zur intraprostatischen Coinokulation bei jeweils 8 SCID Mäusen pro Kombination (insgesamt 6 Gruppen) verwendet. Das Tumorwachstum in den Mäusen wurde für 10 Wochen mittels spezieller Kleintierbildgebung sowie Serum-PSA Messungen nachbeobachtet.

Ergebnisse: In der IF waren alle Fibroblasten CK negativ und Vimentin positiv, α SMA wurde nur von CAFs exprimiert. Bei LNCaP Xenografts konnte ein differentieller Effekt der Fibroblasten-Coinokulation weder bei Primärtumorwachstum noch Serum-PSA Werten beobachtet werden. Bei LuCaP136 Xenografts resultierte die Coinokulation mit CAFs – verglichen mit der NCAF und BPHF Coinokulation – in signifikant höheren Primärtumorvolumina (p<0.01) und Serum-PSA Werten (p<0.01). Darüber hinaus waren bei Tieren der LuCaP136+CAF Gruppe nach 10 Wochen signifikant mehr Lymphknoten- (p=0.033) und Lungenmetastasen (p=0.07) als in der NCAF- und der BPHF-Gruppe nachweisbar. Bei LNCaP Xenografts zeigte sich lediglich ein Trend hin zu einem häufigeren Auftreten von Lungenmetastasen in der LNCaP+CAF Gruppe (p=0.29). Um diese Ergebnisse zu validieren, haben wir die in vivo Coinokulations-Experimente in LuCaP136 Xenografts mit zwei anderen Sets von Fibroblasten-Primärkulturen wiederholt. In beiden Validierungsexperimenten konnte die signifikante Stimulation von Primärtumorwachstum und Metastasierung in Lymphknoten und die Lunge durch CAFs bestätigt werden.

Schlussfolgerung: Dies ist die erste Studie, welche den Effekt tumorassoziierter Fibroblasten auf die PCa-Wachstum in einem orthotopen Xenograftmodell untersucht hat. Hierbei konnten wir eine zelllinienspezifische Stimulation der PCa-Progression durch CAFs bei LuCaP136 Xenografts beobachten. Die dieser Beobachtung zugrundeliegenden molekularen Mechanismen müssen noch weiter aufgeklärt werden.