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Die seltenen Plattenepithelkarzinome des Penis stellen ätiologisch eine heterogene Gruppe von Karzinomen dar. Ein kleiner Prozentsatz wird durch eine transformierende Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV) mit „high-risk“ Genotypen hervorgerufen, aber die große Mehrheit der Peniskarzinome entsteht unabhängig von HPV mit weitgehend unklarer Ätiologie. Die meisten HPV-negativen Peniskarzinome sind mit chronisch entzündlichen Erkrankungen Lichen sklerosus und Lichen planus assoziiert, und zeigen einen aggressiveren Verlauf mit Therapieversagen und kürzeren Überlebenszeiten im Vergleich zu HPV-induzierten Peniskarzinomen. Bisher erfolgt die Therapie unabhängig von Ätiologie, meist chirurgisch mit Penisamputation, und/oder Chemo/Radiatio. Derzeit sind keine Peniskarzinom-spezifische Mutationen bekannt, die therapeutisch genutzt werden könnten. Wir untersuchten 32 HPV-negative Peniskarzinome mittels next generation sequencing mit einem Primerpool, der somatische hotspot Mutationen in 50 Genen analysiert, die am häufigsten in Malignomen vorkommen. Nur 2/32 (6%) Peniskarzinome zeigten keine somatischen Mutationen. 30/32 HPV-negative SCC enthielten 1-5 Genmutationen. Eine Genmutation wurde in 5/32 (13%) Karzinomen nachgewiesen, 2 Mutationen in 13/30 (43%) Peniskarzinomen, 3 Mutationen in 8/32 (25%), 4 Mutationen in 3/32 (13%) Karzinomen und 5 Mutationen in 1/32 (3%) Karzinomen. Die häufigsten Genmutationen waren im TP53 (n=23), CDKN2A (n=19), HRAS (n=6) und PIK3CA Gen (n=6), gefolgt von FBXWT7, FGFR2, FGFR3, KRAS, ABL, STK11. Alle Mutationen betrafen Gene, die bereits in anderen Tumorentitäten beschrieben wurden. So zeigen zwei Drittel aller Peniskarzinome Mutationen im TP53 und CDKN2A Gen, die die Funktion des p53 Protein betreffen. Fehlende Proteinsynthese durch Stop- und Frameshift-Mutationen im CDKN2A-Gen wie auch im TP53 Gen führen zu gravierenden Störungen in der Zellzyklusregulierung und können daher Chemo/Radioresistenz erklären. Insgesamt dominierten Genmutation, die an der Regulation des Zellzyklus beteilig sind (insbesondere in der Regulierung von Apoptose, p53-abhängigen Prozessen und Zellzyklusarrest in G1 und G2 Phasen, wie auch der Verhinderung von p53 Protein Abbau), die bisher therapeutisch nicht angreifbar sind. Für andere Genmutationen werden in der nahen Zukunft jedoch zielgerichtete mutationsspezifische Therapieoptionen, also personalisierte Therapien auch für Patienten mit Peniskarzinomen zur Verfügung stehen. Das PIK3CA Gen reguliert Signalübertragungen über den AKT/mTOR-Pfad. PIK3CA-Mutation gelten als positiver prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit von einigen bereits vermarkteten EGFR-Inhibitoren – unabhängig vom histologischen Typ. HRAS Mutationen stellen einen indirekten Angriffspunkt für Medikamente und einen negativen prädiktiven Biomarker (= Unwirksamkeit) von EGFR-Inhibitoren dar.