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Hintergrund: Zentrale Bestandteile des diabetischen Krankheitsprozesses einschließlich der diabetischen Retinopathie, sind eine metabolische Dysregulation und ein chronischer niedriggradiger Entzündungsprozess. Eigene Daten sowie publizierte Studien zeigen einen signifikant erhöhten Spiegel von Interleukin 6 (IL-6), einem bekannten Entzündungsmediator, in Glaskörperproben von Diabetikern, der mit der Schwere der Erkrankung korreliert. Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob IL-6 neben inflammatorischen auch angiomodulatorische und metabolische Effekte auslöst und somit an den drei wichtigsten pathomechanistischen Aspekten der diabetischen Retinopathie beteiligt ist. IL-6 kann seine Wirkung über die membranständigen Co-Rezeptoren IL-6 Rezeptor (IL-6R) und gp130 oder unter Komplexbildung mit löslichem IL-6R (sIL-6R) und gp130 entfalten.

Methoden: RNA Extraktion, PCR und Agarose-Gelelektrophorese wurden zur Bestimmung der IL6-R Expression in HUVECs auf mRNA Ebene genutzt. Der angiomodulative Effekt von IL-6 (100 ng/ml) und IL-6 + sIL-6R (200 ng/ml) auf HUVECs wurde mittels Spheroid Sprouting Assay bestimmt. Eine Analyse des Zellstoffwechsels in Echtzeit erfolgte mittels Seahorse. HUVECs wurden über Nacht mit IL-6 oder IL-6 + sIL-6R in oder ohne Gegenwart von VEGF (25 ng/ml) stimuliert und die Aktivitäten der mitochondrialen Atmungskette anhand des Sauerstoffverbrauchs sowie der Glykolyse anhand der extrazellulären Ansäuerung gemessen.

Ergebnisse: HUVECs exprimierten auf mRNA-Ebene die Rezeptorkomponenten gp130 und IL6-R. Die Behandlung mit IL-6 + sIL-6R, aber nicht mit IL-6 allein, führte zu einer signifikant erhöhten Sprossung (175%, *p<0,0001) von HUVECs selbst in Gegenwart von VEGF. Seahorse-Analysen zeigten eine deutlich erhöhte basale (129%, *p<0,0001) und maximale Respiration (128%, *p<0,0001) nach Stimulation mit IL-6 + IL-6R unabhängig von der Verfügbarkeit von VEGF. Eine signifikante Zunahme der Glykolyse-Kapazität nach Stimulation mit IL-6+sIL-6R (133%, *p=0,0080) zeigte sich hierbei erneut unabhängig von VEGF.

Schlussfolgerung: IL-6 beeinflusst HUVECs angiomodulativ wie metabolisch erst im Zusammenspiel mit sIL-6R. Diese Daten deuten darauf hin, dass die unterschiedliche Signaltransduktion in Abhängigkeit der Verfügbarkeit von sIL-6R im Kontext der Angiogenese und metabolischen Aktivität eine wichtige Rolle spielt.