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Hintergrund: Zytokine der Interleukin-6(IL6)-Familie, zu der unter anderem IL6, Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF), Oncostatin M (OSM), Interleukin 11 (IL11) zählen, sind als Aktivatoren des JAK/STAT3-Signalweges bekannt, welcher als interessantes Therapie-Ziel in der Tumorangiogenese gesehen wird. In Bezug auf die retinale Angiogenese ist die Datenlage zur Rolle von STAT3 sowie den unterschiedlichen Zytokinen der IL6-Familie widersprüchlich. Ziel dieser Studie ist die Charakterisierung der angiomodulatorischen Wirkung von Zytokinen der IL6-Familie auf vaskuläre Endothelzellen in vitro sowie auf die Entstehung von retinalen Neovaskularisationen (RNV) im Mausmodell der Sauerstoff-induzierten Retinoptahie (OIR Modell).

Methoden: Der angiomodulatorische Effekt von rekombinantem IL6, IL11, OSM und CNTF auf humane vaskuläre Nabelschnur-Endothelzellen (HUVECs) wurde im Migrations- und Spheroid-Sprouting-Assay untersucht. Die Aktivierung von intrazellulären Signalwegen nach Behandlung von HUVECs mit diesen Zytokinen wurde mittels Western Blots analysiert. Im OIR-Modell wurden Augen am postnatalen Tag P12 mit rekombinantem OSM, CNTF oder IL11 intravitreal injiziert und das Ausmaß der RNV an P17 ausgewertet.

Ergebnisse: CNTF und IL11 reduzierten den VEGF-induzierten Sprouting-Effekt signifikant im Spheroid-Sprouting-Modell (CNTF –21,9%, IL11 --17%, p<0,05). Hingegen zeigte OSM einen signifikanten pro-angiogenen Effekt auf unstimulierte und VEGF-stimulierte HUVECs (+31%, p<0,05%). Western-Blot-Analysen zeigten eine starke STAT3-Phosphorylierung für alle untersuchten Zytokine, wobei OSM zusätzlich die STAT1-, ERK- und AKT-Signalwege aktivierte. Interessanterweise führten im Gegensatz zu den In-vitro-Versuchen intravitreale Injektionen im OIR-Modell mit jedem der drei Zytokine zu einer signifikanten Reduktion der RNV an P17.

Diskussion: Unsere Studie zeigt, dass die Wirkung von Zytokinen der IL6-Familie auf vaskuläre Endothelzellen trotz der gemeinsamen Aktivierung des JAK/STAT3-Signalweges stark kontextabhängig ist. Die beobachtete angiomodulative Wirkung multipler IL6-Zytokine deutet jedoch auf eine wichtige, wenn auch noch unvollständig verstandene Wirkung von STAT3 auf die Gefäßentwicklung hin.