gms | German Medical Science

33rd Annual Meeting of the German Retina Society

German Retina Society in cooperation with 51st Wacker Course

25.06. - 26.06.2021, Munich (Online conference)

Die vergleichende Transkriptomanalyse von humanen und murinen CNV-Membranen identifiziert FN14 als phylogenetisch konservierten Mediator der CNV-Entstehung

Meeting Abstract

  • Julian Wolf - Freiburg i.Br.
  • A. Schlecht - Freiburg i.Br.; Institut für Anatomie, Universität Würzburg
  • D.D. Rosmus - Institut für Anatomie, Universität Leipzig
  • S. Boneva - Freiburg i.Br.
  • H. Agostini - Freiburg i.Br.
  • G. Schlunck - Freiburg i.Br.
  • P. Wieghofer - Institut für Anatomie, Universität Leipzig
  • C. Lange - Freiburg i.Br.

Retinologische Gesellschaft. 33. Jahrestagung der Retinologischen Gesellschaft. München (digital), 25.-26.06.2021. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2021. Doc21rg05

doi: 10.3205/21rg05, urn:nbn:de:0183-21rg050

Published: June 24, 2021

© 2021 Wolf et al.
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Hintergrund: Bei rund einem Drittel der Patienten mit neovaskulärer altersabhängiger Makuladegeneration (AMD) kommt es trotz konsequenter Anti-VEGF-Therapie zu einer Reduktion der Sehschärfe, was auf die Beteiligung weiterer molekularer Mediatoren hinweist. Diese Arbeit vergleicht erstmals das Transkriptionsprofil von humanen und murinen chorioidalen Neovaskularisationsmembranen (CNV) jeweils gegenüber gesundem Kontrollgewebe, um bisher unbekannte speziesübergreifende Mediatoren der CNV-Entstehung zu identifizieren.

Methoden: Vier humane CNV sowie sechs murine Laser-induzierte CNV-Membranen wurden jeweils im Vergleich zu gesundem Pigmentepithel-/Aderhautgewebe mittels RNA-Sequenzierung analysiert. Speziesübergreifende CNV-assoziierte Faktoren wurden durch bioinformatische Analysen identifiziert und immunhistochemisch validiert. Intravitreale Inhibitionsversuche und Multiplex-Protein-Assays im murinen Laser-CNV Modell wurden angewandt, um die Bedeutung von Faktoren für die CNV-Entstehung sowie das Zytokinmilieu der CNV in vivo zu untersuchen.

Ergebnisse: Das Transkriptom der CNV-Membranen beider Spezies zeichnete sich durch eine vermehrte Aktivierung von Prozessen wie der Blutgefäßentwicklung, Zytoskelettorganisation und Zytokinproduktion aus, wobei beim Menschen Angiogenese- und Wundheilungsprozesse überwogen und bei der Maus die Aktivierung von Immunprozessen im Vordergrund stand. Neben zahlreichen speziesspezifischen Faktoren fanden wir 95 phylogenetisch konservierte CNV-assoziierte Gene. Darunter identifizierten wir Fibroblast Growth Factor-inducible 14 (FN14) – ein Mitglied der Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-Rezeptorfamilie – als bisher unbekannten zentralen Mediator der CNV-Entstehung in Mensch und Maus. Die intravitreale Injektion eines FN14-Inhibitors in vivo führte zu einer signifikanten Reduktion der IL6-Konzentration im Zytokinmilieu der CNV und darüber hinaus zu einer VEGF-unabhängigen, um 33% geringeren CNV-Größe im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Schlussfolgerungen: Diese Studie identifiziert FN14 als einen bisher unbekannten phylogenetisch konservierten Mediator der CNV-Entstehung. Die Inhibition von FN14 führt zu einer verringerten Expression von IL6 und zur verminderten CNV-Ausprägung und ist somit ein vielversprechendes neues therapeutisches Ziel zur Behandlung der neovaskulären AMD.