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CNTF hemmt die Entwicklung von Neovaskularisationen in der äußeren Netzhaut
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Published: | June 22, 2017 |
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Hintergrund: Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) befindet sich aufgrund seiner ausgeprägten neuroprotektiven Eigenschaften in klinischen Studien zur Behandlung degenerativer Netzhauterkrankungen. In einer vorangegangenen prä-klinischen Studie konnten wir zeigen, dass CNTF zusätzlich eine stark angio-modulatorische Wirkung auf das oberflächliche Gefäßnetz der Netzhaut entfaltet Diese konnte teilweise durch eine direkte anti-angiogene Wirkung auf vaskuläre Endothelzellen erklärt werden. In dieser Folgestudie untersuchen wir, ob die anti-angiogene Wirkung von CNTF auf die Behandlung pathologischer Gefäßentwicklungen des tiefen retinalen und chorioidalen Gefäßnetzes übertragbar ist, und über welche Mechanismen die anti-angiogene Wirkung vermittelt wird.
Methoden: Transgene VLDLR Knockout Mäuse (VLDLR -/- Modell) dienten als Modell retinaler bzw. chorioidaler Neovaskularisation. VLDLR -/- Mäuse erhielten eine einmalige intravitreale Injektion mit rekombinantem CNTF (rCNTF, 500ng). Die Anzahl bzw. Größe pathologischer Gefäßneubildungen wurde im VLDLR -/- Modell am postnatalen Tag (P)18 oder P34 Laserung bestimmt. Immunhistochemische Färbungen, Western Blot und qPCR Analysen von CNTF-behandelten Augen dienten zur Untersuchung der durch CNTF aktivierten Signalwege in der Netzhaut.
Ergebnisse: Intravitreale Injektionen mit rCNTF führten zu einer signifikanten Reduktion subretinaler Neovaskularisationen im VLDLR -/- Modell (P18 (N=16, p=0.001), P34 (N=21, p<0.0001)). Eine CNTF-induzierte Aktivierung des Jak/Stat3 Signalweges konnte unter anderem in Müllerzellen nachgewiesen werden. Immunhistochemische Färbungen und qPCR Analysen in CNTF-behandelten Augen von VLDLR -/- Mäusen zeigten allerdings, dass CNTF in diesem Modell nicht dem Verlust von Photorezeptoren vorbeugt.
Diskussion: Unsere Studie zeigt, dass CNTF effektiv der Entwicklung pathologischer Gefäßneubildungen der äußeren Netzhaut vorbeugt. Mechanistisch deuten unsere aktuellen Ergebnisse darauf hin, dass der anti-angiogene Effekt neben einem direkten Effekt auf vaskuläre Endothelzellen indirekt über eine Aktivierung des Jak/Stat3 Signalweges in Müllerzellen vermittelt wird. Während eine CNTF Behandlung nicht dem Verlust von Photorezeptoren vorbeugte, könnte alternativ eine CNTF-bedingte Reduktion des metabolischen Bedarfs der Photorezeptoren zur Minderung der pathologischen Gefäßneubildung beitragen.