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Antibiotika haben, mehr als jede andere Gruppe von Medikamenten, zur Verlängerung der Lebenserwartung des Menschen beigetragen. Ihre Wirksamkeit wird jedoch durch die alarmierende Verbreitung von resistenten Bakterien immer stärker eingeschränkt; zugleich nahm die Entdeckung und Entwicklung neuer Antibiotika in den vergangenen Jahren kontinuierlich ab. Um bakterielle Infektionen weiterhin effektiv bekämpfen zu können, bedarf es neuer Antibiotika, idealerweise neuer Klassen mit Resistenz-brechenden Wirkmechanismen.

Teixobactin wurde durch ein screening, in welchem bislang nicht kultivierte Bodenbakterien auf antibiotische Aktivität getestet wurden, entdeckt [1]. Bei Teixobactin handelt es sich um ein Depsipeptid, bestehend aus teils ungewöhnlichen Aminosäuren, wie Enduracididin, N-Methyl-D-Phenylalanin und D-Aminosäuren, das von dem neu entdeckten β-Proteobakterium Elephtheria terrae produziert wird. Teixobactin ist hochwirksam gegenüber einer Vielzahl Gram-positiver Pathogener, einschließlich Antibiotika-resistenter Stämme.

Im Rahmen der Arbeit konnte durch eine Kombination von in vivo und in vitro Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus gezeigt werden, dass Teixobactin die bakterielle Zellwandbiosynthese durch Interaktion mit multiplen, essentiellen Zielstrukturen hemmt. Hierbei bildet Teixobactin einen 2:1-Komplex (Teixobactin: Lipid) mit zentralen Lipid-gekoppelten Vorläufern der Peptidoglykan- und Wandteichonsäure-Biosynthese. Übereinstimmend identifizierten in vitro Bindeversuche die Pyrophosphat-Einheit der Zielmoleküle als minimale Bindestruktur, wobei die zusätzliche Interaktion mit dem ersten Zucker der Vorläufermoleküle, für die Bildung eines hochaffinen Komplexes ausschlaggebend ist. Die von Glykopeptid-Antibiotika abweichenden Bindestellen erklären auch die effektive Wirkung gegenüber Vancomycin-resistenten Erregern. Die Interaktion mit multiplen, hochkonservierten „nicht-Protein“ Zielstrukturen, wie Lipid II, erklärt auch, warum keine Teixobactin-resistenten Mutanten (S. aureus und M. tuberculosis) selektioniert werden konnten.

Dieser neuartige Wirkungsmechanismus, zusammen mit der hohen Serumstabilität, der guten mikrosomalen Stabilität, sowie der vorteilhaften pharmakokinetischen Parametern in der Maus machen Teixobactin zu einer vielversprechenden Leitstruktur für die Entwicklung.