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Fragestellung: Das größte Hindernis bei der Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms ist das Auftreten von Resistenzen gegenüber den verwendeten Medikamenten im Zuge der Anti-Androgen und Chemotherapie. Obwohl der Androgenrezeptor (AR) das Haupttarget der medikamentösen Prostatakrebstherapie ist und Veränderungen der AR-Aktivität bereits mit dem Auftreten von Therapieresistenzen assoziiert ist, sind die genauen zugrundeliegenden Mechanismen noch nicht vollständig geklärt. In Vorstudien konnten wir bereits eine erhöhte Glukokortikoidrezeptor (GR) Aktivität mit einer Enzalutamid, Abirateron, als auch mit einer Chemotherapie-Resistenz assoziieren. Da Glukokortikoide (GKs) häufig als Begleitmedikation im Zuge einer Abirateron, Docetaxel und Cabazitaxel Medikation verwendet werden, ist es unerlässlich, auch deren Auswirkungen auf das gemeinsame stromale und epitheliale AR/GR Netzwerk zu untersuchen und in weiterer Folge gemeinsame Target Gene/Proteine zu identifizieren, die sich für neue therapeutische Ansätze eignen.

Methodik: Gemeinsame stromale und epitheliale GR-Target Gene wurden in krebsassoziierten Fibroblasten sowie in epithelialen PCa-Zellen nach GK-Behandlung durch Affymetrix-Microarray-Analyse identifiziert. Eine erhöhte Expression ausgewählter regulierter Zielgene/-proteine wurde durch qRT-PCR, Western-Blot und durch IHC in verwendeten Zelllinien, als auch in Gewebestücken von Prostatakrebspatienten nach radikaler Prostatektomie bestätigt, die in Gewebekulturen behandelt wurden. Die globale Expressionssignatur wurde zusätzlich mit Hilfe von Tissue micro arrays in primären PCa-Tumoren, in CRPC-Proben und nach Chemotherapiebehandlung durch IHC bewertet.

Ergebnis: Der Vergleich der verschiedenen Microarray-Datensätze ergab eine einzigartige stromale und epitheliale GR-Target Gensignatur. Interessanterweise wurden nur 4 Gene (FKBP5, MAOA, KLF9, ERRFI1) in beiden Kompartimenten ähnlich reguliert. Für diese Studie wurde FKBP5 für weitere Nachfolgeuntersuchungen ausgewählt. Eine erhöhte Gen, als auch Protein Expression konnte in den ausgewählten Zelllinien und in kultivierten Gewebestücken von primären Prostatakrebspatienten nach einer GK Behandlung bestätigt werden. Eine signifikant erhöhte allgemeine stromale und epitheliale FKBP5 Protein Expression konnte mit Hilfe von IHC Färbungen in primären Prostatakrebs Gewebe, in Metastasen und in Gewebe von kastrationsresistenten Patienten nachgewiesen werden. Auch bei Patienten nach neo-adjuvanter Chemotherapie, wiesen untersuchte Gewebestücke eine signifikant erhöhte FKBP5 Expression auf.

Schlussfolgerung: FKBP5 konnte als ein gemeinsames stromales und epitheliales AR/GR Target Gen/Protein identifiziert und eine allgemein signifikante Erhöhung der FKBP5 Expression während der Tumorprogression, nach GK Gabe und nach Chemotherapie nachgewiesen werden. Zukünftige funktionelle FKBP5 Inhibierungsversuche, gemeinsam mit Anti-Androgenen und Chemotherapeutika werden zeigen, ob sich FKBP5 als ein neues Target für zukünftige Kombinationstherapien eignet.