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Einleitung: Androgenrezeptor-Splice-Varianten (AR-V) werden durch konstitutive, hormon-unabhängige Aktivität als Mechanismus für eine Resistenz gegenüber antihormoneller Therapie diskutiert. Insbesondere AR-V-spezifische Zielgene liegen im Fokus von Studien. Diese könnten mit der Progression assoziiert sein, darüber hinaus jedoch auch Biomarker oder Angriffspunkte für Therapien im Prostatakarzinom (PCa) darstellen.

Eine Limitation der meisten Studien zu AR-V-spezifischen Zielgenen ist allerdings die Vernachlässigung der gleichzeitigen Expression von AR-FL (AR full length) und AR-V im klinischen Setting, d.h. Zielgene wurden vor allem durch die veränderte Expression von AR-V identifiziert. Ziel unserer Studie war die Analyse von AR-V-spezifischen Zielgenen in einem System, welches das gleichzeitige Auftreten von AR-V und AR-FL berücksichtigt.

Methoden: Klinisch relevante AR-V (AR-V3, AR-V7 und AR-V9) wurden in Kombination mit AR-FL in AR-negativen PCa-Zellen unter verschiedenen, hormon-abhängigen Bedingungen überexprimiert und auf ihre Aktivität analysiert. Publizierte AR-V-spezifische Zielgene wurden mittels qPCR untersucht. Zur Detektion möglicher neuer AR-V-spezifischer Zielgene erfolgte eine RNA-Sequenzierung.

Ergebnisse: AR-V7 und AR-V9 zeigen eindeutig konstitutive Aktivität, welche für AR-V3 nicht detektiert wurde. In qPCR-Analysen zeigen sämtliche, bereits beschriebenen AR-V-spezifische Zielgene keine signifikante Veränderung der Expression. Eine globale RNA-Sequenzierung zur Untersuchung neuer, bislang nicht bekannter AR-V-Zielgene zeigt ein RNA-Profil, welches identisch zum RNA-Profil nach Überexpression von lediglich AR-FL ist.

Schlussfolgerungen: Bislang beschriebene AR-V-spezifische Zielgene wurden in artifiziellen in vitro-Systemen entdeckt, welche nicht das gemeinsame Auftreten von AR-FL und AR-Vs im Tumor des Patienten berücksichtigen. In einem dem Patienten ähnlichen Überexpressionssystems jedoch konnten keinerlei AR-V-spezifische Zielgene detektiert werden. AR-V treten immer in Kombination mit AR-FL auf. Die DNA-Bindung und daraus resultierende Aktivierung von Zielgenen erfolgt somit vermutlich in Form von Hetero-Dimeren aus AR-FL und AR-V. Eine AR-V-spezifische Aktivierung von Genen, die nicht auch von AR-FL reguliert werden, ist demnach in Frage zu stellen. Unsere Studie verdeutlicht somit eindrücklich die Fallstricke der Übertragung von in vitro generierten Ergebnissen in einen klinischen Kontext ohne eingehende Validierung.