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Einfluss von CYP2D6-Polymorphismen auf die Tamoxifen-Behandlung von Patienten mit retroperitonealer Fibrose (RPF): Ein erster Schritt zur maßgeschneiderten Therapie?
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Published: | February 25, 2019 |
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Einleitung: Die RPF ist eine seltene, chronisch entzündliche Erkrankung, deren häufigste Komplikation die Ureterkompression mit Hydronephrose und Nierenversagen ist. In der medikamentösen Therapie stellt Tamoxifen (TMX) eine wirksame Alternative zu Corticosteroiden dar. Die Umwandlung von TMX zum 100fach wirksameren Endoxifen ist vom polymorphen Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) abhängig. Untersucht wurde der Einfluss von CYP2D6-Polymorphismen auf das Outcome und die Lebensqualität (HRQoL) von RPF-Patienten unter TMX.
Methode: CYP2D6-Genotypisierung aller TMX-behandelten RPF-Patienten von 02/2007–01/2018 aus EDTA-Blut mittels PCR. Gruppeneinteilung nach Phänotyp: poor & intermediate (PM+IM) vs. extensive (EM) vs. ultrarapid metabolization (UM). Retrospektiv wurden Outcome, Laborparameter, Nebenwirkungen (NW) und HRQoL (SF-36) ausgewertet.
Ergebnisse: Insgesamt 63/194 Patienten unseres RPF-Registers wurden mit TMX behandelt. Hiervon wiesen 40 ein komplettes Follow-Up auf und konnten einer DNA-Sequenzanalyse unterzogen werden. Die mediane Therapiedauer betrug 364 Tage bei einem mittleren Follow-Up von 62,9 Monaten. Acht Patienten wiesen den Phänotyp PM+IM, 29 EM und drei UM auf. NW traten bei PM+IM vs. EM vs. UM in 44,4% vs. 51,6% vs. 33,3% der Fälle auf. Im PET/CT zeigte sich eine geringere Fibroseaktivität bei PM+IM vs. EM vs. UM in 71,4% vs. 81% vs. 33,3%. Im MRT imponierte eine geringere Fibrosemasse bei PM+IM vs. EM vs. UM bei 62,5% vs. 66,7% vs. 0% der Patienten. „Klinisch erfolgreich“ waren 66,7% vs. 62,5% vs. 0% von PM+IM vs. EM vs. UM, wobei für PM+IM die jeweilige Harnableitung in 75% und für EM in 51,7% entfernt werden konnte bei fünf Rezidiven im Follow-Up. Nur bei UM kam es zu einem Anstieg des Kreatinins um 0.95 mg/dl. Alle SF36-Subgruppen zeigten für PM+IM und EM im Mittel eine Verbesserung durch TMX, bei UM hingegen eine Verschlechterung in „körperlicher Funktionsfähigkeit (PF)“ um 13,33 Punkte.
Schlussfolgerung: Ein UM-Phänotyp scheint mit schlechterem bis ausbleibendem Therapieansprechen zu korrelieren bei geringeren NW – mutmaßlich Folge einer zu raschen TMX-Metabolisierung. Vor TMX-Therapie sollte ein UM-Phänotyp ausgeschlossen oder bei Nachweis eine höhere TMX-Dosierung angewandt werden.