Article
Relevanz der Methyltransferasen der N6-Methyladenosin-Modifikation (m6A) bei klarzelligen Nierenzellkarzinomen
Search Medline for
Authors
-
L. Gundert
- Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Germany
-
A. Strick
- Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Germany
-
F. von Hagen
- Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Germany
-
Y. Tolkach
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Germany
-
G. Kristiansen
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Germany
-
M. Toma
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Germany
-
S.C. Müller
- Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Germany
-
J. Ellinger
- Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Germany
| Published: | February 15, 2018 |
|---|
Outline
Text
Einleitung: Die N6-Methyladenosin-Modifikation spielt eine wichtige Rolle in der Modulation der RNA-Expression beim Menschen; unter anderem zeigt sich ihre Bedeutung in der Beeinflussung der Sekundärstruktur und Stabilität der RNA. Die m6A Modifikation wird durch Methylasen (Writer), Demethylasen (Eraser) und RNA-bindende Proteine (Reader) vermittelt. An der Etablierung der m6A Modifikation sind zahlreiche Gene beteiligt, bezüglich der m6A-Methylasen handelt es sich dabei um METTL3, METTL4, METTL14, WTAP und KIAA1429.
Material und Methoden: Zur Analyse der mRNA-Expression von METTL3, METTL4, METLL14, WTAP und KIAA1429 wurde total RNA aus 166 klarzelligen Nierenzellkarzinomen (ccRCC) und aus 102 Normalnierengeweben isoliert und mithilfe der quantitativen real-time PCR untersucht. Die jeweiligen Expressionslevel wurden mit klinisch-pathologischen Parametern und dem Gesamtüberleben in Korrelation gesetzt. Zusätzlich erfolgte eine externe Validierung der eigenen Daten mit den TCGA Daten für das ccRCC.
Ergebnisse: Im Vergleich zum normalen Nierengewebe ist die Expression aller m6A-Methytransferasen im ccRCC-Gewebe herunterreguliert (alle p<0,001). Die erniedrigten Expressionslevel korrelieren mit hohem Grading (METTL3, G1/2 vs. G3/4, p=0,010), einem fortgeschrittenen pT-Status (METTL4, pT1/2 vs. pT3/4, p=0,039), und einer Fernmetastasierung (METTL3, p=0,040; METTL14, p=0,003; KIA1429, p=0,026; WTAP, p=0,004). Die Kaplan-Meier-Überlebensanalyse zeigt, dass niedrige Level von METTL3 (log rank p=0,0016), METTL4 (log rank p=0,019), METTL14 (log rank p=0,025), KIAA1429 (log rank p<0,001) und WTAP (log rank p=0,037) mit einem kürzeren Gesamtüberleben (OS) korrelieren. Die Validierung mit den TCGA Daten konnte für METTL3 (p=0,006), METTL14 (p<0,001), WTAP (p=0,021) und KIAA1429 (p=0,009) bestätigen, dass ein vermindertes Expressionsniveau mit einem kürzerem Gesamtüberleben einherging.
Fazit: Die m6A-Methyltransferasen weisen eine verminderte Expression im ccRCC auf. Die Dysregulation geht mit einem aggressiveren Phänotyp einher und zeigte eine Korrelation mit dem Gesamtüberleben nach Nierenteilresektion bzw. Nephrektomie. Somit ist anzunehmen, dass die m6A-RNA-Modifikation eine wichtige – noch zu klärende – Funktion in der Entstehung und Progression des ccRCC einnimmt.
