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Die Bedeutung N6-Methyladenosin (m6A) Reader beim klarzelligen Nierenzellkarzinom
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Authors
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F. von Hagen
- Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Urologie, Bonn, Germany
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L. Gundert
- Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Urologie, Bonn, Germany
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A. Strick
- Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Urologie, Bonn, Germany
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Y. Tolkach
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Bonn, Pathologie, Bonn, Germany
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G. Kristiansen
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Bonn, Pathologie, Bonn, Germany
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M. Toma
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Bonn, Pathologie, Bonn, Germany
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S.C. Müller
- Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Urologie, Bonn, Germany
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J. Ellinger
- Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Urologie, Bonn, Germany
| Published: | February 15, 2018 |
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Fragestellung: N6-Methyladenosin ist die häufigste bekannte RNA-Modifikation des Menschen. Sie verändert die Sekundärstruktur und damit die Stabilität von RNA-Molekülen. Diverse Gene sind an der Entstehung, Aufrechterhaltung und der Funktionalität dieser Modifikation beteiligt. Man spricht in diesem Zusammenhang von RNA-bindenden Proteinen (Reader), Methylasen (Writer) und Demethylasen (Eraser). In dieser Studie soll die Bedeutung der Reader HNRNPA2B1, HNRNPC, YTHDC1, YTHDF1, YTHDF2, sowie YTHDF3 untersucht werden.
Methodik: Es wurde die Gesamt-RNA aus Nierengewebe von 166 klarzelligen Nierenzellkarzinomen (ccRCC) und 102 gesunden Nierengeweben isoliert. Die mRNA-Expressionsprofile von HNRNPA2B1, HNRNPC, YTHDC1, YTHDF1, YTHDF2, und YTHDF3 wurden mittels quantitativer Real-Time-PCR ermittelt. Die Expressionslevel wurden sowohl mit dem Overall-Survival, als auch mit klinisch-pathologischen Daten korreliert. Das TCGA-Datenset wurde zur externen Validierung genutzt.
Ergebnis: Die Expression von allen m6A-Readern zeigte sich im ccRCC signifikant herabreguliert im Vergleich zu gesundem Nierengewebe (alle p<0.001). Darüber hinaus sind niedrige Expressionsniveaus mit einem fortgeschrittenen pT-Stadium (pT1 vs. pT2 vs. pT3 vs. pT4: HNRNPC, p=0,039) sowie dem Vorhandensein von Fernmetastasen (HNRNPA2B1, p=0,037; HNRNPC, p=0,025; YTHDC1, p=0,004; YTHDF1, p=0,010; YTHDF2, p=0,015; YTHDF3, p=0,021) korreliert. Die Kaplan-Meier Analysen zeigen, dass niedrige Level von HNRNPC (log-rank p=0,060), YTHDC1 (log rank p=0,004), YTHDF1 (log rank p=0,046), YTHDF3 (log rank p=0.002) mit einem kürzeren Gesamtüberleben assoziiert sind. Die Validierung der Untersuchungsergebnisse mit dem TCGA Datensatz für das ccRCC zeigte für HNRNPA2B1 (p=0,001), HNRNPC (p=0,012), YTHDF1 (p<0,001) und YTHDF3 (p=0,035) ebenfalls eine signifikante Korrelation von verringertem Expressionsniveau und kürzerem Gesamtüberleben.
Schlussfolgerung: Die m6A-Reader sind im ccRCC dysreguliert. Die Abnahme ihrer Genexpression ist ein signifikanter prognostischer Parameter für das Gesamtüberleben der Patienten nach Nephrektomie bzw. Nierenteilresektion.
