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Interaktion von vier genetischen Risikovarianten für das Harnblasenkarzinom
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Authors
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S. Selinski
- Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund, Dortmund, Germany
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M. Blaszkewicz
- Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund, Dortmund, Germany
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K. Ickstadt
- Fakultät Statistik, TU Dortmund, Dortmund, Germany
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H. Gerullis
- Lukaskrankenhaus Neuss, Urologische Klinik, Neuss, Germany; Klinikum Oldenburg, Urologische Klinik, Oldenburg, Germany
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T. Otto
- Lukaskrankenhaus Neuss, Urologische Klinik, Neuss, Germany
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E. Roth
- Evangelisches Krankenhaus Paul Gerhardt Stift, Klinik für Urologie und Kinderurologie, Lutherstadt Wittenberg, Germany
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F. Volkert
- Evangelisches Krankenhaus Paul Gerhardt Stift, Klinik für Urologie und Kinderurologie, Lutherstadt Wittenberg, Germany
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D. Ovsiannikov
- St.-Josefs-Hospital Dortmund-Hörde, Urologische Klinik, Dortmund, Germany; Gemeinschaftsklinikum Mittelrhein, Kemperhof, Klinik für Urologie und Kinderurologie, Koblenz, Germany
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O. Moormann
- St.-Josefs-Hospital Dortmund-Hörde, Urologische Klinik, Dortmund, Germany
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G. Banfi
- Semmelweis University Budapest, Department of Urology, Budapest, Hungary
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P. Nyirady
- Semmelweis University Budapest, Department of Urology, Budapest, Hungary
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S.H. Vermeulen
- Radboud University Medical Center, Department for Health Evidence and Department of Urology, Nijmegen, Netherlands
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M. Garcia-Closas
- National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH), Division of Cancer Epidemiology and Genetics, Department of Health and Human Services, Bethesda, United States
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J.D. Figueroa
- Usher Institute of Population Health Sciences and Informatics, CRUK Edinburgh Centre, University of Edinburgh, Edinburgh, United Kingdom
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A. Johnson
- Vermont Department of Health, Vermont Cancer Registry, Burlington, United States
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M.R. Karagas
- Geisel School of Medicine at Dartmouth, Department of Epidemiology, Hanover, United States
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M. Kogevinas
- University Pompeu Fabra, Barcelona, Spain
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N. Malats
- Spanish National Cancer Research Center, Genetic and Molecular Epidemiology Group, Madrid, Spain
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M. Schwenn
- Maine Department of Health and Human Services, Maine Cancer Registry, Augusta, United States
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D.T. Silverman
- National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH), Division of Cancer Epidemiology and Genetics, Department of Health and Human Services, Bethesda, United States
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S. Koutros
- National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH), Division of Cancer Epidemiology and Genetics, Department of Health and Human Services, Bethesda, United States
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N. Rothman
- National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH), Division of Cancer Epidemiology and Genetics, Department of Health and Human Services, Bethesda, United States
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L.A. Kiemeney
- Radboud University Medical Center, Department for Health Evidence and Department of Urology, Nijmegen, Netherlands
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J.G. Hengstler
- Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund, Dortmund, Germany
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K. Golka
- Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund, Dortmund, Germany
| Published: | February 15, 2018 |
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Fragestellung: Genomweite Assoziationsstudien konnten 15 genetische Regionen identifizieren, die zu einem erhöhten Harnblasenkrebsrisiko beitragen. Die Modulation des Krebsrisikos unterscheidet sich dabei teilweise zwischen Rauchern und Nichtrauchern, beispielsweise bei Polymorphismen fremdstoffmetabolisierender Enzyme wie der GSTM1. Interaktionen dieser genetischen Varianten sind bisher wenig untersucht, ebenso wie die Frage der unterschiedlichen Relevanz der Risikopolymorphismen und ihrer Kombinationen bei Rauchern und Nichtrauchern. Daher untersuchten wir 2-, 3- und 4er Kombinationen von 12 genetischen Risikovarianten für Harnblasenkrebs in 3 Studiengruppen mit insgesamt 5049 Fällen und 5452 Kontrollen.
Methodik: Zwei Studiengruppen mit insgesamt 2969 Fällen und 3285 Kontrollen (Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo), 1501 Fälle, 1565 Kontrollen; Nijmegen Bladder Cancer Study (NBCS), 1468 Fälle, 1720 Kontrollen) wurden genutzt um P-Werte des Chi-Quadrat-Tests, ORs und 95% KIs aller Kombinationen von 2, 3 und 4 Varianten von insgesamt 12 Polymorphismen zu bestimmen. Die jeweils besten Kombinationen in der Gesamtgruppe sowie in Subgruppen von Rauchern und Nichtrauchern wurden über den minimalen P-Wert bestimmt, unter der Nebenbedingung einer Häufigkeit der Kombination von mindestens 100 Fällen und Kontrollen. Die Replikation der besten Kombinationen erfolgte in der kombinierten New England Bladder Cancer Study und Spanish Bladder Cancer Study (2080 Fälle und 2167 Kontrollen).
Ergebnis: Die stärkste Vier-Varianten-Kombination wurde in Nie-Rauchern erhalten. Die Kombination von rs1014971 [AA] in der Nähe APOBEC3A und CBX6, des SLC14A1 Exon-Polymorphismus rs1058396 [AG, GG], der UGT1A Intron-Variante rs11892031 [AA] sowie rs8102137 [CC, CT] nahe des CCNE1-Gens resultiert in einem unadjustierten Odds Ratio (OR) von 2,59 (95% KI=1,93-3,47; P=1,87 × 10-10), während die ORs der einzelnen Varianten zwischen 1,11 und 1,30 liegen. Die Kombination wurde in der New England Study und der Spanish Bladder Cancer Study (OR=1,60, 95% KI=1,10-2,33; P=0,013) repliziert. Die Vier-Varianten-Kombination ist relativ häufig, mit 25% in nie rauchenden Fällen und 11% in nie rauchenden Kontrollen (gesamte Studiengruppe: 19% Fälle, 14% Kontrollen).
Schlussfolgerung: Interaktionen moderater Risikovarianten können zu erheblich höheren Harnblasenkrebsrisiken führen und sind durchaus häufig. Dies gilt insbesondere bei Nie-Rauchern.
