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Der SK3-Inhibitor Edelfosin hemmt die Migrations- und Invasionsfähigkeit von Urothelkarzinom Zellen effektiv in vitro und in vivo
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Authors
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K. Steinestel
- Gerhard Domagk Institut für Pathologie, Münster, Germany
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S. Eder
- Bundeswehr Institut für Radiobiologie, München, Germany
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K. Ehinger
- Universitätsklinik Ulm, Physiologie, Ulm, Germany
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E. Wardelmann
- Gerhard Domagk Institut für Pathologie, Münster, Germany
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A.J. Schrader
- Universitätsklinikum Münster, Urologie, Münster, Germany
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J. Steinestel
- Universitätsklinikum Münster, Urologie, Münster, Germany
| Published: | February 25, 2016 |
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Fernmetastasierung ist ein prognoseentscheidender Faktor beim Harnblasenkarzinom (UC). Im Mammakarzinom und im malignen Melanom wurde bereits gezeigt dass der small conductance calcium-activated potassium channel 3 (SK3) die Tumorzellinvasion fördert und durch Edelfosin, ein Glycerophospholipid mit antitumoralen Eigenschaften, effektiv gehemmt werden kann. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Expression und Aktivität von SK3 im Urothelkarzinom zu überprüfen und die Eignung von Edelfosin als potentielles antiinvasives Pharmakotherapeutikum im Urothelkarzinom zu überprüfen.
Material und Methoden: Die Expression von SK3 wurde in 208 Gewebeproben und 3 urothelialen Tumorzelllinien untersucht. Der Effekt von Edelfosin auf die Expression und Aktivität von SK3 sowie auf die intrazelluläre Kalzium-Konzentration und die Tumorzellproliferation und -viabilität wurden mittels potentiometrischer Färbungen und Zellproliferations/-viabilitätsassays analysiert. Schließlich wurden die Auswirkungen des SK3-Knockdowns sowie der Kanalhemmung mittels Edelfosin auf die Tumorzellmigration und -invasion in vitro (Scratch Assay und Boydenkammer) und in vivo (Chorioallantoismembranmodell am Hühnerei) untersucht.
Ergebnisse: SK3 wird im Urothelkarzinom sowie in der RT112-Zelllinie, nicht jedoch im gesundem Urothel exprimiert (Immunoscore p< 0,05). 1µM Edelfosin inhibiert signifikant die Koloniebildungsfähigkeit (70%, p< 0,001) sowie die Tumorzellmigration und -invasion von RT112-Urothelkarzinomzellen in vitro (Scratch-Assay und Boydenkammer, jeweils p< 0,001) und in vivo (signifikante Reduktion der Anzahl invasiver Tumorzellknospen im CAM-Modell, p< 0,05). Knockoutexperimente sowie Versuche mit SK3-negativen Zelllinien zeigen, dass der Effekt von Edelfosin deutlich von der Expression des SK3-Kanals abhängt.
Schlussfolgerung: SK3 wird im Urothelkarzinom exprimiert, und die Applikation des SK3-Inhibitors Edelfosin hemmt signifikant die Migrations- und Invasionsfähigkeit von Urothelkarzinomzellen. Dies spricht für eine mögliche intravesikale Anwendung von Edelfosin als antiinvasiv wirkende Pharmakotherapie des UC.
