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Hintergrund: Das HELLP Syndrom (haemolysis, elevated liver enzymes, low platelet) ist eine häufige, ätiologisch ungeklärte Schwangerschaftskomplikation, die vermehrt bei Feten mit Fettsäureoxidationsdefekten (FSO-D) auftritt. Eine eingeschränkte FSO wurde auch in HELLP-Schwangerschaften (SS) mit gesunden Kindern beobachtet.

Sirtuine (SIRT) sind NAD⁺- abhängige Deacetylasen, die den Stoffwechsel regulieren. SIRT4 reguliert die FSO. Daher war unsere Hypothese, dass bei HELLP-SS SIRT4 verändert ist. Als Kontrollenzyme haben wir SIRT1 (cytosolisch) und SIRT3 (mitochondrial) gewählt. Da Hypoxie eine häufige Komplikation beim HELLP Syndrom ist, haben wir die Zellen unter Sauerstoffmangel inkubiert.

Methoden: Endothelzellen (HUVEC) wurden aus der Nabelschnur von HELLP-SS und komplikationslosen SS isoliert und miteinander verglichen (HELLP und Kontrolle je 7). HUVEC wurden 10, 60 oder 120 min. bei Hypoxie (2%O₂) inkubiert. Anschließend wurden Protein- und Transkriptlevel von SIRT1, SIRT3 und SIRT4 mit Western Blot und qRT-PCR bestimmt, die Enzymkapazitäten von SIRT1 und SIRT3 fluorometrisch und die NAD⁺ - Konzentrationen spektrophotometrisch gemessen.

Ergebnisse: Die Protein- und Transkriptlevel, sowie Enzymkapazitäten von SIRT1 und SIRT3 zeigten sich sowohl in HELLP-Zellen, als auch in Kontrollzellen unter Hypoxie unverändert. SIRT4 Proteinlevel zeigten signifikante Unterschiede nach 60 und 120 min. Hypoxie zwischen HELLP- und Kontrollzellen, wobei die Werte in HELLP-Zellen höher waren. SIRT4- Transkriptlevel sanken mit zunehmender Hypoxieexposition in allen Zellen. NAD⁺-Konzentrationen stiegen mit zunehmender Länge der Hypoxiebehandlung in Patienten- und HELLP-Zellen.

Schlussfolgerung: Kurzzeithypoxien sind häufige Komplikationen des HELLP-Syndroms, die zu schwerwiegenden Langzeitfolgen des Kindes führen können. Wir haben gezeigt, dass SIRT 4 in hypoxischen HUVECs aus HELLP-Schwangerschaften hochreguliert wird, was zur Inhibition der Fettsäureoxidation in der Zelle führen kann. Zusätzlich kam es zur hypoxiebedingten Stimulation der NAD⁺-Synthese, was durch eine erhöhte Substratsättigung die Inhibierung der Fettsäureoxidation durch SIRT4 verstärken kann. Diese verminderte Fettsäureoxidation scheint ein häufiger Pathomechanismus des HELLP Syndroms zu sein. Passend dazu wurde das HELLP Syndrom vermehrt in Schwangerschaften mit an Fettsäureoxidation erkrankten Patienten gefunden. Ein möglicher Therapieansatz wäre eine Hemmung von SIRT4 und damit eine Aktivierung der FSO.