Article
Die PI-basierte Langzeit-ART führt zu einer signifikant stärkeren Reduktion der intrinsischen Apoptose von CD4+ T-Lymphozyten im Vergleich zur NNRTI-basierten Therapie bei Patienten mit HIV-Infektion
PI-containing long-term ART is associated with a significant higher reduction of intrinsic apoptosis of CD4+ T-lymphocytes when compared to NNRTI-based therapy
Search Medline for
Authors
-
N. Jung
- Klinik I für Innere Medizin /Uniklinik Köln, Infektiologie, Köln, Germany
-
C. Lehmann
- Klinik I für Innere Medizin /Uniklinik Köln, Infektiologie, Köln, Germany
-
E.K. Meuer
- Klinik I für Innere Medizin /Uniklinik Köln, Infektiologie, Köln, Germany
-
A. Rubbert
- Klinik I für Innere Medizin /Uniklinik Köln, Infektiologie, Köln, Germany
-
G. Fätkenheuer
- Klinik I für Innere Medizin /Uniklinik Köln, Infektiologie, Köln, Germany
-
P. Hartmann
- Klinik I für Innere Medizin /Uniklinik Köln, Infektiologie, Köln, Germany
-
D. Taubert
- Institut für Pharmakologie, Uniklinik Köln, Köln, Germany
| Published: | June 2, 2010 |
|---|
Outline
Text
Hintergrund: Antiretrovirale Therapie (ART) führt zu einer Suppression der HI-Viren und konsekutiv zur Inhibierung der HIV induzierten Apoptose der CD4-Zellen. Zusätzlich wird eine intrinsische antiapoptotische Wirkung der PIs diskutiert. Ziel dieser Studie war es, die Effekte einer PI-basierten ART auf die mitochondriale Toxizität und Apoptose von Lymphozyten im Vergleich mit einem NNRTI-basierten Regime zu untersuchen.
Methoden: In einer 8-jährigen Follow-up Studie bei HIV Patienten, die eine komplette Suppression der Viruslast unter einer PI (n=13) oder NNRTI-basierten(n=13) ART aufwiesen, wurde der Verlauf der CD4-Zellzahlen, des IFNa und der Marker der extrinsischen und intrinsischen Apoptose untersucht.
In PBMCs wurden INFa, die IFNa-abhängigen proapoptotischen Faktoren TRAIL and FasL, and der Mitochondrien(mt)-abhängige antiapoptotische Faktor BcL-2 durch qRT-PCR and Durchflusszytometrie bestimmt. Die Messung der Apoptose erfolgte mittels AnnexinV-Färbung und die Messung der Caspasen 8 (extrinsisch), 9 (intrinsisch) und 3/7 (gemeinsame Endstrecke) luminometrisch. Zur Abschätzung der mitochondrialen Toxität wurde das Verhältnis von mt-DNA zu nukleärer (nk) DNA(q-PCR) sowie die Produktion von Laktat im Verhältnis zu Pyruvat(LC-MS-MS) bestimmt.
Unterschiede der Zielparameter innerhalb der Gruppen wurden durch t-Tests für gepaarte Stichproben und zwischen den Gruppen durch ANCOVA bestimmt.
Ergebnisse: Die demographischen und klinischen Parameter der Patienten zu Studieneinschluss waren ähnlich zwischen den PI und NNRTI-Gruppen.
Signifikante Änderungen innerhalb der PI und NNRTI-Gruppe: Anstieg der CD4-Zellzahl und verminderte Expression von IFNa, TRAIL and FasL.
Signifikante Änderungen zwischen der PI und NNRTI-Gruppe: Verglichen mit der NNRTI-Gruppe waren in der PI-Gruppe das Verhältnis von mt/nk DNA höher, das Verhältnis von Laktat/Pyruvat niedriger, die Expression von Bcl2 (mRNA und Protein) höher, die Caspase 9 und 3/7-Aktivitäten niedriger und die Anzahl der apoptotischen CD4-Zellen reduziert.
Fazit: Unter beiden HIV-supprimierenden Therapieregimen kam es im Verlauf der Langzeittherapie zu einem Abfall des IFNa, der extrinsischen Apoptosemarker und einem Anstieg der CD4-Zellzahlen.
Im Gegensatz zur NNRTI-Gruppe kam es jedoch zusätzlich bei den PI-Patienten zu einer signifikant stärkeren Reduktion der intrinsischen Apoptose. Dies könnte mit einer verbesserten Funktionaltät der CD4-Zellen unter PI-basierter Therapie verbunden sein.
