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87th Annual Meeting of the German Society of Oto-Rhino-Laryngology, Head and Neck Surgery

German Society of Oto-Rhino-Laryngology, Head and Neck Surgery

04.05. - 07.05.2016, Düsseldorf

Das optimierte humane CYP4B1 Enzym stellt in Kombination mit dem Prodrug 4-Ipomeanol ein neuartiges Suizidgensystem für adoptive T-Zelltherapien dar

Meeting Abstract

  • corresponding author Constanze Wiek - Universitätsklinikum Düsseldorf HNO-Klinik, Düsseldorf
  • Katharina Roellecke - Universitätsklinikum Düsseldorf HNO-Klinik, Düsseldorf
  • Kathrin Scheckenbach - Universitätsklinikum Düsseldorf HNO-Klinik, Düsseldorf
  • Helmut Hanenberg - Universitätsklinikum Düsseldorf HNO-Klinik, Düsseldorf
  • Anne Meyer - Universitätsklinikum Düsseldorf HNO-Klinik, Düsseldorf
  • Tabea Ibach - Universitätsklinikum Düsseldorf HNO-Klinik, Düsseldorf
  • Jörg Schipper - Universitätsklinikum Düsseldorf HNO-Klinik, Düsseldorf

Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie. 87. Jahresversammlung der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie. Düsseldorf, 04.-07.05.2016. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2016. Doc16hnod245

doi: 10.3205/16hnod245, urn:nbn:de:0183-16hnod2450

Published: March 30, 2016

© 2016 Wiek et al.
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Text

Einleitung: Trotz wichtiger Fortschritte liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCCs) bei nur 50%. Hier gibt es einen dringenden Bedarf an weiteren Ansätzen zur Verbesserung der bisherigen HNSCC-Therapien. Eine neue Form der adoptiven T-Zellimmuntherapie stellt die Ausstattung von autologen T-Zellen mit chimären Antigen-Rezeptoren (CAR) dar, wodurch die Antigen-Spezifität eines Antikörpers mit der Fähigkeit von T-Zellen zur spezifischen Lyse von Zielzellen kombiniert wird. Eine wichtige Sicherheitsstrategie für diese Art der immunologischen Zelltherapien ist es, die CAR+ T-Zellen vor Reinfusion mit einem Suizidgen auszustatten, um so eine in vivo-Kontrolle zu gewährleisten und potenzielle Sicherheitsprobleme wie On-Target Off-Target-Toxizität oder Off-Target-Reaktivität zu kontrollieren zu können. Hierzu haben wir ein neues humanes Suizidgensystem, CYP4B1P+12 in Kombination mit dem Prodrug 4-Ipomeanol entwickelt.

Methode: Suizidgenvarianten wurden in primären T-Zellen lentiviral überexprimiert und anschließend die Toxizität von 4-Ipomeanol in den T-Zellen in vitro durchflusszytometrisch gemessen.

Ergebnisse: Wir haben durch den systematischen Austausch von nur 13 Aminosäuren ein neuartiges humanes Suizidgen CYP4B1P+12 entwickelt, welches im Gegensatz zum inaktiven menschlichen CYP4B1 die Fähigkeit besitzt, dass natürlich vorkommende Lungentoxin 4-Ipomeanol in ein hochgiftiges DNA-alkylierendes Metabolit umzuwandeln.

Schlussfolgerung: Unser humanes Suizidgen ist besonders interessant für adoptiven Zelltherapiestrategien, da es eine proliferations-unabhängige Eliminierung der Zellen ohne wesentliche Bystander-Effekte für das umgebende Gewebe/Zellen ermöglicht

Unterstützt durch: Forschungskommission und Strategischer Forschungsfond der Uni Düsseldorf

Der Erstautor gibt keinen Interessenkonflikt an.