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Das optimierte humane CYP4B1 Enzym stellt in Kombination mit dem Prodrug 4-Ipomeanol ein neuartiges Suizidgensystem für adoptive T-Zelltherapien dar
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Published: | March 30, 2016 |
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Einleitung: Trotz wichtiger Fortschritte liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCCs) bei nur 50%. Hier gibt es einen dringenden Bedarf an weiteren Ansätzen zur Verbesserung der bisherigen HNSCC-Therapien. Eine neue Form der adoptiven T-Zellimmuntherapie stellt die Ausstattung von autologen T-Zellen mit chimären Antigen-Rezeptoren (CAR) dar, wodurch die Antigen-Spezifität eines Antikörpers mit der Fähigkeit von T-Zellen zur spezifischen Lyse von Zielzellen kombiniert wird. Eine wichtige Sicherheitsstrategie für diese Art der immunologischen Zelltherapien ist es, die CAR+ T-Zellen vor Reinfusion mit einem Suizidgen auszustatten, um so eine in vivo-Kontrolle zu gewährleisten und potenzielle Sicherheitsprobleme wie On-Target Off-Target-Toxizität oder Off-Target-Reaktivität zu kontrollieren zu können. Hierzu haben wir ein neues humanes Suizidgensystem, CYP4B1P+12 in Kombination mit dem Prodrug 4-Ipomeanol entwickelt.
Methode: Suizidgenvarianten wurden in primären T-Zellen lentiviral überexprimiert und anschließend die Toxizität von 4-Ipomeanol in den T-Zellen in vitro durchflusszytometrisch gemessen.
Ergebnisse: Wir haben durch den systematischen Austausch von nur 13 Aminosäuren ein neuartiges humanes Suizidgen CYP4B1P+12 entwickelt, welches im Gegensatz zum inaktiven menschlichen CYP4B1 die Fähigkeit besitzt, dass natürlich vorkommende Lungentoxin 4-Ipomeanol in ein hochgiftiges DNA-alkylierendes Metabolit umzuwandeln.
Schlussfolgerung: Unser humanes Suizidgen ist besonders interessant für adoptiven Zelltherapiestrategien, da es eine proliferations-unabhängige Eliminierung der Zellen ohne wesentliche Bystander-Effekte für das umgebende Gewebe/Zellen ermöglicht
Unterstützt durch: Forschungskommission und Strategischer Forschungsfond der Uni Düsseldorf
Der Erstautor gibt keinen Interessenkonflikt an.