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Einleitung: Patienten mit HPV-positiven HNSCC zeigen erheblich höhere Überlebensraten. Bereits auf dem zellulären Level besteht dabei eine erhöhte Strahlenempfindlichkeit, assoziiert mit einem Defekt in der Reparatur strahleninduzierter DNA-Doppelstrangbrüche (DSB) und einem ausgeprägten G2-Arrest. Die normale Funktion dieses Arrestes besteht darin den Zellen Zeit zur Reparatur der induzierten DSB vor der kritischen mitotischen Teilung zu gewähren. Seine Inhibition könnte somit in HPV-positiven HNSCC-Zellen eine deutliche Radiosensitivierung auslösen, während sie in nicht proliferierenden Normalgewebezellen nur geringen Einfluss haben sollte. Therapeutische Möglichkeiten zur G2-Arrest-Unterdrückung bieten die Inhibition von Chk1 oder Wee1.

Methoden: Nachweis der Chk1 und Wee1-Inhibtion mittels Western Blot. Zellzyklusbestimmung mittels Flusszytometrie. Bestimmung des Zellüberlebens mittels Kolonieassay. Benutzte HPV+ HNSCC-Linien: UD-SCC-2, UM-SCC-47 und UPCI-SCC-154.

Ergebnisse: Die Inhibition des G2-Arrestes erfolgte durch die spezifischen Chk1-Inhibitoren LY2603618 und SCH900776 deutlich effektiver als durch den Wee1-Inhibitor AZD1775. Überraschenderweise resultierte die Inhibition von Wee1 in einer Aktivierung von Chk1. Dieser Feetback-Mechanismus zur Kompensation der verringerten Wee1-Aktivität ließ sich durch eine Kombination der beiden Inhibitoren unterbinden wodurch auch bei Einsatz ausgewählt niedriger Konzentrationen eine deutliche Radiosensibilisierung erzielt werden konnte.

Schlussfolgerungen: Sowohl der Einsatz spezifischer Chk1-Inhibitoren, als auch der kombinierte Einsatz von Wee1 und Chk1-Inhibitoren eignet sich zur Radiosensibilisierung HPV-positiver HNSCC-Zellen und ist möglicherweise geeignet für den Einsatz in HPV-spezifischen deintensivierten Regimen.

Unterstützt durch: Stiftung Tumorforschung Kopf-Hals

Der Erstautor gibt keinen Interessenkonflikt an.