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Checkpointrezeptoren und Inflammation im Tumor Mikromilieu – Synergistische Effekte durch PD-1 Blockade und Toll-like Rezeptor Agonisten bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren
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Published: | March 30, 2016 |
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Einführung: Monoklonale Antikörper, die Checkpointrezeptoren wie „programmed death-1“ (PD-1) blockieren, gehören zu den neuen Hoffnungsträgern in der onkologischen Therapie. Zusätzliche Faktoren, die auf diese essentiellen Wechselwirkungen Einfluss nehmen, sind inflammatorische Signalwege des Tumormilieus.
Material und Methoden: Untersucht wurden PBMC sowie Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TIL) von Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen. Die PD-1+ CD8+ T-Zellen wurden mittels Durchflusszytometrie in PD-1low, PD-1int und PD-1high Untergruppen eingeteilt und auf Funktionalität untersucht. Zusätzlich wurden in vitro PBMC mit dem TLR-8 Agonist Motolimod behandelt und auf PD-L1 Expression untersucht. Mit einer Kombination aus PD-1 Blockade und TLR-8 Stimulation behandelte CD8+ T-Zellen wurden hinsichtlich antitumor-Effektivität ausgewertet.
Ergebnisse: PD-1high CD8+ TIL waren in ihrer Funktionalität stark eingeschränkt und wiesen ein niedriges INF-y Sekretionspotential auf. Patienten mit einem höheren Anteil an PD-1low/int TIL hatten ein signifikant besseres krankheitsfreies Überleben. TLR-8 Agonisten induzierten eine signifikante lymphozytäre PD-L1 Expression. Die Kombination aus TLR-8 Agonist und PD-1 Blockade zeigte einen additiven antitumor Effekt in vitro.
Zusammenfassung: PD-1+ T-Zellen repräsentieren nicht ausschließlich dysfunktionale, erschöpfte Zellen. Das Ausmaß an PD-1 Expression beeinflusst entscheidend die lymphozytäre Funktionalität. PD-1low/int CD8+ TIL verkörpern die antitumor-effektiven, nicht-erschöpften T-Zellen. Suppressive Anteile inflammatorischer Signale können über den PD-1/PD-L1 Signalweg beeinflusst werden. Dieses Zusammenspiel von Inflammation und Checkpointrezeptoren birgt wesentliche Konsequenzen für zukünftige tumortherapeutische Ansätze.
Der Erstautor gibt keinen Interessenkonflikt an.