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Steigerung der Tumorlyse durch Einsatz von Komplement-Faktor-H-Inhibitoren in der antikörperbasierten Therapie von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich
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Published: | March 30, 2016 |
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Einleitung: Die Antikörper-basierte Therapie von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) nimmt bisher eine untergeordnete Rolle ein. Es wird angenommen, dass HNSCC über eine Reihe von Mechanismen zur Verhinderung einer Immunantwort gegen den Tumor verfügen. Wir vermuten, dass die Blockade des Komplementsystems nach erfolgreicher Antikörperbindung auf Tumorzellen eine entscheidende Ursache zum Therapieversagen von EGFR-Antikörpern ist.
Methoden: Kultivierung primärer Tumorzellen und Zelllinien im 2D- und 3D-Modell. Inkubation mit entweder Kontrolle/humanem Serum (NHS; Komplementquelle)/NHS+Antikörper/NHS+Antikörper+Faktor H-Inhibitor ausgesetzt. FACS-/ELISA-Assays zur Quantifizierung von Tumorlyse/Komplementaktivität. Des weiteren Immunfluoreszenz von Zellen/Primärgewebe.
Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass HNSCC-Zellen den endogenen Komplementregulator Complement Factor H (fH) rekrutieren und exprimieren. Die Expression findet gezielt an den Tumorgrenzen statt, wo der Tumor Komplement- und Immunsystem ausgesetzt ist. Die Komplement-vermittelte Tumorzelllyse in vitro nach Inkubation mit Cetuximab wird durch fH inhibiert. Durch Gabe verschiedener fH-Inhibitoren wird dieser Abwehrmechanismus jeweils verhindert und die Komplement-vermittelte Tumorzelllyse in dosisabhängiger Weise signifikant im Vergleich zur Kontrolle gesteigert (p<0.05).
Diskussion: HNSCC entgehen der antikörper-basierten Tumortherapie mit Cetuximab durch Verhinderung einer suffizienten Komplementreaktion. Hierzu werden endogene Komplementregulatoren herangezogen, u.a. Complement Factor H. Die gezielte, auf Tumorzellen beschränkte Inhibition von fH in Kombination mit therapeutischen Antikörpern könnte einen neuen Therapieansatz zur Antikörpertherapie fortgeschrittener HNSCC darstellen.
Der Erstautor gibt keinen Interessenkonflikt an.