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Heterogenes Ansprechen auf Bestrahlung und MAPK-Inhibition in HNSCC-Zelllinien und – Gewebekulturen: ein kontext-abhängiger Regulationsmodus?
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Published: | March 30, 2016 |
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Einleitung: Trotz moderner radioonkologischer Therapieansätze stellt die Entwicklung von Radioresistenz in durch Heterogenität charakterisierten Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC) ein erhebliches Problem dar. Die Etablierung innovativer präklinischer Modellsysteme für die systematische Charakterisierung von Resistenzmechanismen und Testung neuer gezielter Pharmakotherapeutika ist daher unbedingt erforderlich.
Methoden: Das Zusammenspiel zwischen Bestrahlung und Aktivierung der MAP-Kinasen ERK, p38 und JNK wurde in vitro sowie im humanen ex vivo-Kopf-Hals-Karzinommodell untersucht. Nach MAPK-Inhibition erfolgte die Bestrahlung von HNSCC-Zelllinien (p53WT/mut). Das Bestrahlungsansprechen wurde funktionell analysiert und im ex vivo-Modell bestätigt.
Ergebnisse: Zwei HNSCC-Linien zeigten eine deutliche strahlungsinduzierte ERK-Phosphorylierung, welche mit Radiosensibilisierung nach MEK-Hemmung im Colony Forming Assay (CFA) assoziiert war, während sich eine Linie mit geringer postradiogener ERK-Phosphorylierung im CFA als weniger sensibel auf MEK-Inhibition erwies. Das heterogene Ansprechen spiegelte sich auch im ex vivo-Modell wider. JNK und p38 zeigten keine relevante bestrahlungsinduzierte Aktivierung.
Schlussfolgerungen: Die heterogene strahlungsinduzierte ERK-Phosphorylierung in der Zellkultur und im ex vivo-Modell weist auf einen kontextabhängigen Regulationsmodus hin. Aufgrund der geringen Fallzahl war eine Korrelation mit klinischen Parametern nur begrenzt möglich, jedoch kam es interessanterweise bei Patienten mit geringer basaler ERK-Phosphorylierung und postradiogener Induktion im Verlauf zu einem Rezidiv. In geplanten Studien an großen Kohorten sollte daher diese Subgruppe genauer analysiert werden.
Der Erstautor gibt keinen Interessenkonflikt an.