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Funktionelle Charakterisierung der p38 MAP Kinase bei Hals-Kof-Tumoren
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Published: | April 24, 2006 |
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Die p38 MAP Kinase wird durch verschiedene extrazelluläre Stimuli aktiviert, wie beispielsweise UV Licht, Hitze, osmotischer Schock, Entzündungszytokine (TNFα, IL-1), und Wachstumsfaktoren (CSF-1). Wie bei allen MAP Kinasen, so wird auch die Aktivierung von p38 über duale Kinasen, die sogenannten MAP Kinase Kinasen (MKKs), vermittelt. Die p38 MAP-Kinase kann in Abhängigkeit vom Zelltyp bei malignen Tumoren sowohl eine tumorinduzierende als auch inhibierende Funktion einnehmen. Bei Tumoren des Kopf-Hals Bereiches (Head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) liegt die Regulation und Funktion der p38 Signaltransduktionswege bislang weitestgehend im Dunkeln.
Wir haben den Aktivierungsstatus der p38 MAP Kinase in soliden HNSCC-Tumoren und permanenten HNSCC Zelllinien mittels Durchflusszytometer und Western-Hybridisierung untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass p38 in HNSCC in schwach konstitutiv aktivierter Form vorliegt. Zur funktionellen Charakterisierung der p38 MAP Kinase wurde diese spezifisch durch PMA (Phorbol 12-Myristat 13-Acetat) aktiviert und durch SB203580 inhibiert.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass die p38 Aktivität die Expression HNSCC relevanter Proteine wie NF-kB, c-Myc, p53 oder Cyclin D1 nicht signifikant beeinflusst. Die Dysregulation der p38 Aktivität führt jedoch zu verminderter HNSCC Proliferation und massiv veränderten Zytokinprofilen. Die Aktivierung von p38 resultiert in einer vielfach erhöhten Sekretion von IL-6 und IL-8, während eine p38 Inhibierung die Sekretion dieser Zytokine deutlich herabreguliert. Die Aktivität der p38 MAP Kinase hat somit direkten Einfluss auf das Mikroenvironment und die Expansion von HNSCC.
Diese Arbeit wurde unterstützt durch die Deutsche Krebshilfe und den Forschungsschwerpunkt Entzündung der Universität Lübeck.