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Forschungsprojekt VAC-MAC – VACcinierung von MS/Arthritis/Colitis-Patient:innen (Teil 3) – Vergleich der Impfwirksamkeit zwischen MAC-Patient:innen und Nicht-MAC-Personen
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Authors
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Robin Denz
- Ruhr-Universität Bochum, Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Bochum, Germany
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Jale Basten
- Ruhr-Universität Bochum, Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Bochum, Germany
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Katharina Meiszl
- Ruhr-Universität Bochum, Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Bochum, Germany
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Marianne Tokic
- Ruhr-Universität Bochum, Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Bochum, Germany
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Theresa Oganowski
- Department of Neurology, St. Josef-Hospital, Ruhr-University Bochum, Bochum, Germany
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Kerstin Hellwig
- Department of Neurology, St. Josef-Hospital, Ruhr-University Bochum, Bochum, Germany
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Thomas Grüter
- Ruhr-Universität Bochum, Universitätsklinik für Neurologie, St. Josef Hospital, Bochum, Germany; Evangelisches Krankenhaus Lippstadt, Klinik für Neurologie und Schlaganfallzentrum, Lippstadt, Germany
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Stephanie Stock
- Universitätsklinikum Köln, Institut für Gesundheitsökonomie und Klinische Epidemiologie, Köln, Germany
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Dusan Simic
- Universität zu Köln, Institut für Gesundheitsökonomie und Klinische Epidemiologie an der Medizinischen Fakultät und Universitätsklinikum Köln (AÖR), Köln, Germany
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Arim Shukri
- Universität zu Köln, Institut für Gesundheitsökonomie und Klinische Epidemiologie an der Medizinischen Fakultät und Universitätsklinikum Köln (AÖR), Köln, Germany
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Uta Kiltz
- Ruhr-Universität Bochum, Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne, Germany
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Maria Zacharopoulou
- Ruhr-Universität Bochum, Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne, Germany
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Horst Vollmar
- Ruhr-Universität Bochum, Abteilung für Allgemeinmedizin (AM RUB), Medizinische Fakultät, Bochum, Germany
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Ina Otte
- Ruhr-Universität Bochum, Abteilung für Allgemeinmedizin (AM RUB), Medizinische Fakultät, Bochum, Germany
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Romy Lauer
- Ruhr-Universität Bochum, Abteilung für Allgemeinmedizin (AM RUB), Medizinische Fakultät, Bochum, Germany
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Anastasia Suslow
- Ruhr-Universität Bochum, Abteilung für Allgemeinmedizin (AM RUB), Medizinische Fakultät, Bochum, Germany
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Andreas Stallmach
- Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin IV (Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie), Jena, Germany
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Anika Franz
- Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin IV (Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie), Jena, Germany
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Ursula Marschall
- BARMER Institut für Gesundheitssystemforschung - bifg, BARMER, Wuppertal, Germany
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Joachim Saam
- BARMER Institut für Gesundheitssystemforschung - bifg, BARMER, Wuppertal, Germany
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Catharina Schumacher
- BARMER Institut für Gesundheitssystemforschung - bifg, BARMER, Wuppertal, Germany
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Heike van de Sand
- PMV forschungsgruppe an der Medizinischen Fakultät und Universitätsklinikum Köln (AÖR), Universität zu Köln, Köln, Germany
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Ingo Meyer
- Universität zu Köln, Medizinische Fakultät und Universitätsklnikum, PMV forschungsgruppe, Köln, Germany
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Nina Timmesfeld
- Ruhr-Universität Bochum, Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Bochum, Germany
| Published: | September 6, 2024 |
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Einleitung: Personen mit Autoimmunerkrankungen wie z.B. Multipler-Sklerose, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oder Rheuma (MAC-Patient:innen) sind aufgrund Ihres geschwächten Immunsystems im besonderen Maße anfällig für impfpräventable Infektionen wie Herpes-Zoster, Influenza oder Pneumokokken [1]. Die primäre Möglichkeit zur Prävention solcher Krankheiten ist bei Nicht-MAC Personen die Verwendung verschiedener Impfstoffe. Die Wirksamkeit dieser Impfstoffe wird in der Regel in großen randomisierten Studien untersucht, von welchen Personen mit Autoimmunerkrankungen meist ausgeschlossen werden. Es ist daher unklar, ob die Wirksamkeit der jeweiligen Impfstoffe bei MAC-Patient:innen vergleichbar ist mit der Wirksamkeit bei Nicht-MAC Personen. Ein Teilziel des VAC-MAC Projektes ist es diese Frage anhand von Sekundärdaten der BARMER Krankenkasse zu beantworten. In diesem Beitrag soll die geplante Studie näher vorgestellt werden.
Methoden: Um eine Beantwortung der obigen Fragestellung zu ermöglichen, ist es zunächst essentiell diese genauer zu präzisieren. Wir orientieren uns dazu sowohl an den ICH-E9 Guidelines [2] und dem „Target Trial“ Framework [3]. Gemäß den ICH-E9 Guidelines definieren wir den Zielschätzwert (englisch: Target Estimand) als einen Kontrast von kontrafaktischen Größen, wobei die genaue Zielpopulation, die Behandlungsstrategie, der primäre Endpunkt der Studie, der Einfluss möglicher zwischenzeitlich auftretender Ereignisse sowie das primäre statistische Vergleichsmaß diskutiert wird. Im Anschluss beschreiben wir eine hypothetische Studie, welche theoretisch ideal wäre um den so definierten Zielschätzwert in der Realität zu schätzen. Anhand dieser Überlegungen legen wir im Anschluss die passende Auswertungsstrategie fest.
Ergebnisse: Unsere Zielpopulation für alle Fragestellungen sind alle Versicherten der BARMER Krankenkasse. Es soll der Unterschied in der Wirksamkeit verschiedener Impfungen (z.B. Influenza-Impfung, Pneumokokken-Impfung, Herpes-Zoster Impfung) bei MAC- und Nicht-MAC Patient:innen untersucht werden, wobei der Fokus hier zunächst auf der Herpes-Zoster Impfung liegt. Dabei definieren wir den Target Estimand als das Verhältnis aus der Impfwirksamkeit bei den MAC-Patient:innen und der Impfwirksamkeit bei Nicht-MAC Patient:innen. Die Impfwirksamkeit innerhalb der Gruppen ist definiert als 1 minus das relative Risiko für das Auftreten des primären Endpunktes zu einem späteren Zeitpunkt t, welches man in einer geeigneten randomisierten Studie schätzen würde. Diese theoretisch ideale Studie würde sukzessiv Patient:innen aufnehmen, welche die Einschlusskriterien erfüllen, und diesen zufällig entweder die Herpes-Zoster Impfung oder ein Placebo verabreichen. Der primäre Endpunkt dieser Studie wäre die Zeit bis zum Auftreten einer Herpes-Zoster Infektion, gerechnet ab dem Einschluss in die Studie. Diese theoretische Studie lässt sich mit den vorliegenden GKV-Routinedaten durch einen Matching basierten Ansatz approximieren [4]. Dabei wird jeder Person die an einem Tag geimpft wird eine passende zu diesem Zeitpunkt noch un-geimpfte Person zugeordnet. Der jeweilige Tag gilt dann für beide Personen als Tag des Studieneinschlusses. Standardmethoden zur Analyse von Überlebenszeitdaten ohne zeitabhängige Kovariaten, wie z.B. Cox Modelle, können dann zusätzlich zur Adjustierung verwendet werden. Die Auswahl der Adjustierungsvariablen erfolgt mittels einem von Experten erstellten kausalen gerichteten azyklischen Graphen, welcher unsere Annahmen zu den zugrundeliegenden kausalen Zusammenhängen enthält [5].
Schlussfolgerung: Die genaue Formulierung des Target Estimands unter der Verwendung der ICH-E9 Guidelines und des Target-Trial Frameworks ermöglichten die Auswahl einer passenden Analysestrategie und machten uns auf einige Annahmen und Schwierigkeiten aufmerksam, die sonst nicht offensichtlich gewesen wären.
Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Die Autoren geben an, dass kein Ethikvotum erforderlich ist.
Literatur
- 1.
- Wagner N, Assmus F, Arendt G, Baum E, Baumann U, Bogdan C, et al. Impfen bei Immundefizienz: Anwendungshinweise zu den von der Ständigen Impfkommission empfohlenen Impfungen. (IV) Impfen bei Autoimmunkrankheiten, bei anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen und unter immunmodulatorischer Therapie. Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz. 2019;62(4):588-644.
- 2.
- European Medicines Agency. ICH E9 (R1) Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials to the Guideline on Statistical Principles for Clinical Trials, Step 5. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use; 2020.
- 3.
- Hernán MA, Robins J. Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available. American Journal of Epidemiology. 2016;183(8):758-764.
- 4.
- Thomas LE, Yang S, Wojdyla D, Schaubel DE. Matching with Time-Dependent Treatments: A Review and Look Forward. Statistics in Medicine. 2020;39(17):2350-2370.
- 5.
- Pearl J. Causality: Models, Reasoning and Inference. 2nd ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2009.
