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In einer Phase III – Studie wurde eine neue Therapie zur Behandlung von Hautläsionen im 3-armigen, multizentrischen Paralleldesign getestet im Vergleich zu Plazebo und einer Standardtherapie. Es wurden Patienten in die Studie eingeschlossen, die Hautläsionen an mindestens 4 verschiedenen Lokalisationen im Gesicht aufwiesen. Die Heilungsrate auf Läsionsbasis wurde als primäre Zielgröße definiert. Da die binären Zufallsvariablen bezüglich Heilung für jede der Läsionen innerhalb eines Patienten nicht als stochastisch unabhängig angesehen werden können, sind adäquate Korrelationsstrukturen zu berücksichtigen. Dieser Vortrag befasst sich daher mit a) der Untersuchung der zugrundeliegenden Korrelationsstruktur, insbesondere in Abhängigkeit der Zahl der korrelierten binären Variablen b) der praktischen Umsetzung der Fallzahlplanung und Datenanalyse mit Hilfe des GEE-Ansatzes [Ref. 4], [Ref. 6], c) dem Vergleich zum Vorgehen ohne Berücksichtigung der Korrelationen, das in der Literatur durchaus Anwendung gefunden hat [Ref. 2], und d) der Problematik der Einbeziehung von Kovariablen und Interaktionen.

Das zugrundeliegende Wahrscheinlichkeitsmodell lautet:

X_ijk(j) sei eine binomialverteilte Zufallsvariable mit den Ausprägungen 1=Heilung und 0=Nicht-Heilung der k-ten Läsion (k=1,…,K_j) innerhalb des j-ten Patienten (j=1,…,J_i) der i-ten Behandlungsgruppe (i=1,2,3).

Die primäre Zielgröße wurde definiert als: CR_i = 1/N_i*∑ X_ijk(j) , wobei N_i = ∑ K_j die Gesamtzahl der Läsionen in der i-ten Behandlungsgruppe darstellt.

Diese wurde als abhängige Variable in einem Regressionsmodell mit den Einflussfaktoren Zentrum und Behandlung betrachtet.

Die Fallzahlberechnung für diese Studie wurde mit dem GEE-Ansatz gemäß [Ref. 1] durchgeführt unter der Annahme der Compound Symmetry für die Kovarianzmatrix der {X_ijk(j), k=1,…K_j} für den j-ten Patienten. Es wurde ein Äquivalenzdelta von 12%-Punkten gewählt und eine Trennschärfe von 90% gefordert.

Die praktische Umsetzung erfolgte mit der SAS^® Prozedur PROC GENMOD [Ref. 5]. Die primäre Analyse wurde auf der log Odds-Skala durchgeführt.

a) In einer Vorgängerstudie [Ref. 3], mit einer Zahl von drei bis vier Läsionen pro Patient, wurde ein Korrelationskoeffizient von 0,4 berechnet und in der aktuellen Studie, mit einer Zahl von vier bis acht Läsionen pro Patient, ein Korrelationskoeffizient von 0,5. Ein Modellvergleich verschiedener GEE-Ansätze mit unterschiedlichen Korrelationsstrukturen ergab keinen Einfluss auf die Güte des statistischen Modells gemessen an der Übereinstimmung der empirischen Kovarianzmatrix und der modellbasierten Kovarianzmatrix. Es wurde daher ein Modell mit Compound Symmetry für die Kovarianzmatrix der {X_ijk(j), k=1,…K_j} für den j-ten Patienten ausgewählt.

b) Die Fallzahlplanung ergab eine niedrigere Fallzahl (315 Patienten) als bei einer Fallzahlplanung ohne Berücksichtigung von Wiederholungsmessungen (572). Die Punktschätzer der re-transformierten Odds Ratios betrugen (Testtherapie/Plazebo: 20,540 und Testtherapie/Referenztherapie: 2,132). Über die Nicht-Unterlegenheit der Testtherapie gegenüber der Standardtherapie hinaus, konnte die Überlegenheit der Testtherapie gegenüber der Standardtherapie gezeigt werden (Testtherapie vs. Plazebo: p<0.001 und Testtherapie vs. Standardtherapie: p=0.007).

c) Ein übliches Testverfahren zur Analyse binärer Daten in multizentrischen Studien, das keine Korrelation der Wirksamkeitsdaten voraussetzt, ist der Mantel-Haenszel Test. Dieser erwies sich als stark anti-konservativ.

d) Explorativ wurden mögliche Einflussfaktoren wie das Zentrum, oder die Lokalisation der Läsion untersucht. Kleine Zentren mit weniger als zwei Patienten pro Behandlungsgruppe wurden dabei zusammengefasst. Ein Zentrumseffekt konnte ausgeschlossen werden. Die Interpretation der p-Werte bzgl. der Einflussfaktoren musste durch die geringe Zahl der Beobachtungen pro Zentrum und Einflussfaktor eingeschränkt werden. So konnten z.B. einige Zentren nicht bzgl. eines Einflusses auf den Behandlungseffekt mittels GEE-Methodik untersucht werden, da entweder alle oder keine Läsionen dieser Zentren geheilt waren. Darüber hinaus führte die Analyse mit dem GEE-Ansatz zu einem signifikanten Overall-Unterschied zwischen den Lokalisationen der Läsionen. Dieses Resultat war allerdings ausschließlich verursacht durch das Ergebnis einer Lokalisation mit einer sehr kleinen Fallzahl. Daher ergab sich schließlich aus statistischer Sicht keine Evidenz für Unterschiede zwischen den Lokalisationen bezüglich der Heilungsrate.

In dieser Phase III Studie zeigte sich der GEE-Ansatz als adäquate statistische Methodik, um die Nicht-Unterlegenheit einer Testtherapie zu einer Referenztherapie auf der Grundlage binärer korrelierter Wirksamkeitsdaten zu analysieren. Dabei zeigte sich eine Auswertung ohne Berücksichtigung der Korrelation als anti-konservativer Ansatz. Die Interpretation der Ergebnisse bzgl. möglicher Einflussfaktoren mittels Testen im Rahmen des GEE-Ansatzes mit logistischer Link-Funktion sollte im Hinblick auf kleine Fallzahlen in den Untergruppen und den damit verbundenen möglichen Auftreten der Extremwerte 0% oder 100% für die Heilungsraten kritisch geführt werden.

Wir danken photonamic GmbH & Co. KG, Wedel, für die Erlaubnis, die Studiendaten für diesen Vortrag zu verwenden.