gms | German Medical Science

Die Analyse relevanter Subgruppen ist ein wichtiger Bestandteil des Protokolls vieler klinischer Studien. Kürzlich wurde von Wang et al. [Ref. 1] empfohlen, die Heterogenität von Behandlungseffekten mittels eines Interaktionstests zu prüfen. Viele Studien sind jedoch zu klein, um signifikante Interaktionen nachzuweisen, da der Interaktionstest für eine vorgegebene Power leicht die vierfache Fallzahl benötigt wie der Test eines Haupteffekts [Ref. 2].

Eine wichtige Subgruppenanalyse betrifft das Geschlecht. So sind zum Beispiel geschlechtsspezifische Unterschiede häufiger kardiovaskulärer Erkrankungen sowie der Wirkung kardiovaskulärer Medikamente wohlbekannt [Ref. 3]. Tatsächlich fordern in- wie ausländische Regulierungsbehörden den etwaigen Nachweis einer unterschiedlichen Wirkungsweise [Ref. 4]. Dem Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung an die zuständige Ethik-Kommision bzw. Bundesoberbehörde gemäß GCP-V §7 Abs. (2) 12 ist beizufügen eine „Begründung dafür, dass die gewählte Geschlechterverteilung in der Gruppe der betroffenen Personen zur Feststellung möglicher geschlechtsspezifischer Unterschiede bei der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit des geprüften Arzneimittels angemessen ist.“ Überdies darf gemäß AMG §42 Abs. (1) die zustimmende Bewertung einer klinischen Prüfung von der zuständigen Ethikkommission versagt werden, wenn „die klinische Prüfung ungeeignet ist, den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines Arzneimittels einschließlich einer unterschiedlichen Wirkungsweise bei Frauen und Männern zu erbringen.“ Gleiches gilt für die erforderliche Genehmigung der zuständigen Bundesoberbehörde, s. AMG §42 Abs. (2).

Diese Gesetzgebung spiegelt sich etwa wider im aktuellen Leitfaden für die Antragstellung im DFG/BMBF Programm klinische Studien. Dort wird gefordert, dass „geschlechts- und altersgruppenspezifische Aspekte […] bei den Studien in angemessener Weise zu berücksichtigen“ sind [Ref. 5] – aber was heißt hier „angemessen“?

Es besteht also eine gesetzliche sowie ethische bzw. medizinische Verpflichtung, den Geschlechts-Effekt bei Arzneimitteln intensiv zu untersuchen. Falls die Gesetzgebung interpretiert werden müßte im Sinne der Forderung eines statistischen Nachweises von Unterschied oder gar Äquivalenz, müßte eine weit größere Fallzahl für jede klinische Studie gefordert werden als bisher. Viele geplante Studien wären aus Mangel an Ressourcen undurchführbar. Auswege können (a) in einer abgeschwächten Auslegung der GCP-Verordung im Sinne explorativer Datenanalyse oder (b) in sequentiell-adaptiver Studienplanung liegen. Dies soll im Vortrag erläutert werden.