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Toll like receptor 2 und 4 knockout verbessern Typ 2 Diabetes mellitus in der Maus, führen aber zu einer Dysregulation der knöchernen Integrität
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Published: | October 23, 2017 |
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Fragestellung: Bekanntermaßen führt Typ2 Diabetes mellitus (T2DM) zu einer veränderten knöchernen Integrität mit einerseits vermehrter Mineralisierung bei aber andererseits erhöhtem Frakturrisiko (diabetische Osteopathie). Im diabetischen Toll-like Receptor 2/4 knockout (TLR2/4ko) Mausmodell konnte gezeigt werden, dass TLR2/4ko Mäuse vor dem systemischen Einfluss der high fat diet (HFD), die einem T2DM bedingt, geschützt sind. Medikamentöse Therapie des T2DM mittels TLR Blockade sind bereits in der Entwicklung. Wie sich allerdings dieser Effekt auf den Knochen auswirkt, ist bisher nicht untersucht.
Methodik: In dieser tierexperimentellen Studie wurden 4 Wochen alte männliche C3H/HeN (wildtype, wt, n=32), C3H/HeJ (TLR4 deficient, TLR4def, n=36) und C3H/HeJ TLR2 knockout (TLR2/4ko, n=19) Mäuse im diabetischen Modell untersucht. Über einen Zeitraum von 8 Wochen wurden Tiere aller Gruppen (n≥7) mit einer HFD (45%kcal Fett) gefüttert. Die normal ernährten Tiere dienten als Kontrollgruppe (chow, n≥12). Es erfolgte die Untersuchung der knöchernen Integrität der Tibiae mittels μCT zur Analyse der trabekulären und kortikalen Strukturen sowie die biomechanische Testung im 3-Punkt-Biegemodell.
Ergebnisse: Tiere der TLR4def und TLR2/4ko Gruppen zeigten trotz HFD ein vermindertes Gewicht im Vergleich zur wt Gruppe (p<0.0001). Ebenso zeigten die TLR2/4ko Mäuse trotz HFD eine verbesserte Blutzucker-Clearance und verminderte nüchtern-Insulinwerte. Die trabekuläre (trab.) Knochenstruktur der TLR4def Tiere unter HFD weist eine signifikant verminderte Anzahl und Vernetzung auf (trab. number p< 0.0001, trab space p=0.0002, BV/TV p=0.0176). In TLR2/4ko Tieren sind die Trabekel hingegen ähnlich strukturiert wie im wt. HFD führt bei allen Tieren zu einer signifikant erhöhten kortikalen Stabilität (Maximalkraft im Biegetest, Fmax, p >0.016). Allerdings führt HFD in TLR4def Tieren zu verminderter knöcherner Biegsamkeit. In der TLR2/4ko Gruppe ist der Effekt der HFD wiederum aufgehoben.
Schlussfolgerung: HFD führt systemisch bei allen Kontroll-Tieren zu einem diabetischen Bild. Unter Einfluss von TLRko kann dieser diabetische Effekt signifikant reduziert werden. Knöchern zeigt sich unter HFD eine erhöhte Stabilität aller TLRko Tiere. Während der diabetische trabekuläre Knochen im TLR4def Modell signifikant vermindert ist, scheint der TLR2/4ko einem Kompensationsmechanismus zu unterliegen. Im diabetischen Mausmodell nehmen TLR2/4 einen signifikanten Einfluss auf die knöcherne Integrität. Um den genauen Mechanismus der TLRs bei diabetischer Osteopathie zu verstehen, sind weitere Analysen im TLR Signalweg der Osteoblasten und Osteoklasten sowie Einfluss auf die Regulierung der Knochenmatrix notwendig und geplant. Eine potentielle medikamentöse Therapie des T2DM mittels Blockade des TLR Signaling muss die Beteiligung der Knochenqualität berücksichtigen.