Article
Verlust von C5a Receptoren während experimenteller und klinischer Sepsis
Search Medline for
Authors
Published: | October 19, 2004 |
---|
Outline
Text
Fragestellung
Ein schweres Trauma oder große operative Eingriffen können eine überschießende Aktivierung von Complement hervorrufen. Dabei führt insbesondere das Complementaktivierungsprodukt C5a über den C5a Rezeptor (C5aR) zu einer Reihe von intra- und interzellulären Signalereignissen, die wesentlich zur Entwicklung der gefürchteten Ganzkörperentzündung beitragen. Erst kürzlich wurde ferner ein "C5a Decoy" Rezeptor (C5L2) gefunden, der keine Signaltransduktion bewirkt und dessen Funktion bisher unbekannt ist. Daher wurde im Sepsis-Tiermodell und beim Menschen mit Sepsis die Exprimierung von C5aR sowie C5L2 auf neutrophilen Granulozyten (PMN) bestimmt und deren Funktion evaluiert.
Methoden
Im Tiermodell wurde die Sepsis durch Coecum Ligatur und Punktion (CLP) in Ratten induziert, die die Sepsis im Menschen wirklichkeitsnah simuliert. Nach Isolation von PMN wurden die Zellen im Durchflußzytometer und die Lysate per Westernblot auf ihren C5aR und C5L2 Gehalt untersucht. Zur Bestimmung der PMN Funktion wurde die "oxidative burst" Kapazität (H2O2) spektrometrisch gemsessen. Identische Endpunkte wurden bei PMN von 20 gesunden Probanden und 40 Patienten im septischen Schock (Votum der Ethikkommission Universität Ulm, Nr. 82/2002) evaluiert. Zur statistischen Auswertung kam nach einer ANOVA Analyse zum multiplen Testen der Student-Newman-Keuls Test zur Anwendung auf einem Signifikanzniveau von p<0.05.
Ergebnisse
In PMN von CLP Ratten war der C5aR sowie der C5L2 als Funktion der Zeit (0-36 h nach CLP) deutlich reduziert. Das Ausmaß des Rezeptorverlustes korrelierte mit dem Verlust der Neutrophilenfunktion. PMN von Patienten im septischen Schock zeigten ebenfalls eine hochsignifikante Abnahme der Oberflächenexprimierung von C5aR sowie von C5L2 im Vergleich zum Exprimierungsmuster gesunder Probanden. Die H2O2-Antwort der PMN (auf 25 ng PMA/ml) von septischen Patienten war dabei nahezu erloschen. Desweiteren zeigte sich ein deutlicher Unterschied zwischen Überlebenden und Nicht-Überlebenden der Sepsis: PMN von Nicht-Überlebenden zeigten einen signifikant niedrigeren C5aR Gehalt als PMN von Überlebenden.
Schlussfolgerungen
Die Studie zeigt, dass während der fortgeschrittenen experimentellen und klinischen Sepsis die Complementrezeptoren C5aR und C5L2 auf PMN herunterreguliert sind und die Funktion der Neutrophilen verloren geht. Diese Veränderungen scheinen pathophysiologisch wesentlich an der Entstehung und Verlauf der Dysfunktion des angeborenen Immunsystems während der Sepsis beteiligt zu sein.