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TNF-vermittelte Regulation von IL-18 nach Schädel-Hirn-Trauma: klinische und experimentelle Untersuchung.
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Authors
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Oliver Schmidt
- Traumazentrum Berlin-Brandenburg e.V., Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Universit, Hindenburgdamm 30, 12200, Berlin, Phone: 030-8445-3771, Fax: 030-8445-4464
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M.C. Morganti-Kossmann
- Dept. of Trauma Surgery, The Alfred Hospital, Monash University, Melbourne, Australia
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W. Ertel
- Traumazentrum Berlin-Brandenburg e.V., Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Freie Universität Berlin
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P.F. Stahel
- Traumazentrum Berlin-Brandenburg e.V., Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Freie Universität Berlin
| Published: | November 11, 2003 |
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Fragestellung
Interleukin-18 (IL-18) und Tumor Nekrose Faktor (TNF) sind potente Mediatoren der intrazerebralen Entzündungsreaktion nach Schädel-Hirn-Trauma (SHT). Experimentelle Studien konnten nachweisen, dass die Blockade von IL-18 zu einer verbesserten neurologischen Erholung nach SHT führt. Die Regulation der IL-18 Expression im intrakraniellen Kompartiment durch TNF wurde bisher nicht untersucht.
Methoden
In der klinischen Studie wurden 28 Patienten mit schwerem SHT (Glasgow Coma Scale score 8) prospektiv erfasst und die TNF- und IL-18-Werte im Liquor bis zu 14 Tage nach Trauma täglich mittels ELISA gemessen und deren Korrelation analysiert. Im experimentellen Teil der Studie wurden Mäuse des C57BL/6 Stammes in fünf Gruppen randomisiert: Gruppe 1 - normale Mäuse ohne SHT (n=10); Gruppe 2 - intrazerebrale Injektion von 200 ng rekombinantem TNF (n=10); Gruppe 3 - intrazerebrale Injektion von Träger-Lösung (10 µl PBS) ohne TNF (n=6); Gruppe 4 - geschlossenes SHT in wild-Typ C57BL/6 Mäusen (n=10); Gruppe 5 - geschlossenes SHT in TNF/Lymphotoxin-/- C57BL/6 Mäusen (n=10). Die Gehirne wurden zu den Zeitpunkten t=24 h und 7 Tage entfernt und homogenisiert zur Analyse der IL-18-Konzentrationen mittels spezifischem ELISA. Alle Experimente wurden durch die Ethische Kommission und die Tierschutzbehörde begutachtet und genehmigt.
Ergebnisse
Im Liquor von SHT-Patienten zeigten die TNF-Werte eine inverse Korrelation zu den korrespondierenden IL-18-Konzentrationen im Verlauf von bis zu 14 Tagen nach Trauma (r= -0.6 bis -0.8, P<0.05). Im Tierversuch konnte eine signifikante intrazerebrale Induktion von IL-18 durch die intrazerebrale Injektion der Trägerlösung (10 µl PBS) innerhalb von 24 h gezeigt werden (P<0.01; Gruppe 3 vs. 1). Die intrazerebrale Injektion von 200 ng TNF führte zu einer signifikanten Reduktion der IL-18 Konzentration im Vergleich zu den Kontrolltieren (P<0.05; Gruppe 2 vs. 3). Bei den Mäusen mit SHT (Gruppen 4 und 5) zeigte sich eine signifikant erhöhte Letalität der TNF/Lymphotoxin-/- Mäuse innerhalb von 24 h und 7 Tagen gegenüber den wild-Typ Tieren (P<0.05). Die IL-18-Konzentrationen waren im verletzten Gehirn der SHT-Gruppen im Verlauf von 7 Tagen signifikant erhöht gegenüber den Kontrolltieren (P<0.05), wobei keine signifikanten Unterschiede zwischen wild-Typ und TNF/Lymphotoxin-/- Mäusen ermittelt wurden (P>0.05; Gruppe 4 vs. 5).
Schlussfolgerungen
Der Nachweis einer inversen Korrelation der beiden Zytokine in der klinischen Studie und einer TNF-vermittelten Suppression von IL-18 im Gehirn der Maus in vivo suggeriert eine "duale" Funktion des pro-inflammatorischen Zytokins TNF im Sinne einer anti-inflammatorischen Wirkung durch Hemmung von IL-18. Diese suppressive Wirkung auf IL-18 reflektiert sich möglicherweise in der erhöhten Letalität der TNF/Lymphotoxin-/- Mäuse nach Trauma, zumal im vorliegenden Trauma-Modell erhöhte intrazerebrale IL-18 Werte mit einer verschlechterten Prognose nach SHT einhergehen.
