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Rolle des Adhäsionsmoleküls ICAM-1 in der Pathogenese der polymikrobiellen Sepsis und der DHEA Behandlung.
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Martijn van Griensven
- Unfallchirurgische Klinik, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625, Hannover, Phone: 0511/5322026, Fax: 0511/5328928
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F. Hildebrand
- Unfallchirurgische Klinik, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625, Hannover, Phone: 0511/5322026, Fax: 0511/5328928
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C. Krettek
- Unfallchirurgische Klinik, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625, Hannover, Phone: 0511/5322026, Fax: 0511/5328928
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H.-C. Pape
- Unfallchirurgische Klinik, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625, Hannover, Phone: 0511/5322026, Fax: 0511/5328928
| Published: | November 11, 2003 |
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Fragestellung
Sepsis ist im Rahmen des posttraumatischen Verlaufes eine häufige Komplikation und mit einer Vielzahl von immunologischen Veränderungen assoziiert. Eine Wechselwirkung zwischen Granulozyten und Endothelzellen über das "Inter Cellular Adhesion Molecule" (ICAM-1) spielt im Rahmen dieser Vorgänge eine wesentliche Rolle. Dehydroepiandrosterone (DHEA) scheint protektive Effekte im Rahmen der Sepsis zu haben. Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen auf welchem Weg DHEA die Pathogenese der Sepsis beeinflußt; insbesondere, ob eine Modulation mittels ICAM-1 vorliegt.
Methoden
In einem Modell der durch zoekaler Ligation und Punktion (CLP) induzierten polymikrobiellen Sepsis wurde die Wirkung von DHEA auf das Überleben und das zelluläre Immunsystem untersucht. Außerdem wurden Plasmakonzentrationen verschiedener Zytokine und histologische Veränderungen bestimmt. Zur Klärung der Rolle von ICAM-1 im Rahmen der protektiven Wirkung von DHEA, wurde eine CLP bei ICAM-1-Knockout-Mäusen (ICAM-1-/-) induziert (40 Tiere). Des weiteren wurden die Versuche an nicht genetisch-modifizierten Tieren (Wildtyp, WT) durchgeführt (40 Tiere).
Ergebnisse
In WT-Mäusen führte die DHEA-Applikation zu einer signifikanten Verminderung bei CLP-induzierten Sterblichkeit (NaCl: 50% vs. DHEA 10%). Bei ICAM-1-/- Mäuse hingegen war die CLP-induzierte Sterblichkeit per se herabgesetzt. Die DHEA-Gabe führte nicht zu einer weiteren Reduktion (NaCl: 10% vs. DHEA 10%). Die DHEA-Applikation resultierte in einer signifikanten Reduktion der IL-6 Plasmakonzentration in ICAM-1-/--CLP-Mäusen (NaCl: 208,9 ± 26,7 pg/ml vs. DHEA: 160,1 ± 19,5 pg/ml), wohingegen die IL-10 Konzentrationen signifikant erhöht waren (NaCl: 121,8 ± 45,6 pg/ml vs. DHEA: 329,9 ± 113,3 pg/ml). Bei den ICAM-1-/--CLP Mäusen wurden keine signifikanten Veränderungen der DTH-Reaktion und der Lymphozyten-Subpopulationen durch eine DHEA oder NaCl-Applikation beobachtet.
Schlussfolgerungen
Das Fehlen von ICAM-1 hat hinsichtlich der sekundären Organschädigung eine protektive Wirkungen und trägt somit zu einer verbesserten Überlebensrate im Rahmen einer Sepsis bei. Diese protektive Wirkung hängt mit dem Unvermögen der neutrophilen Granulozyten zusammen in das Gewebe zu migrieren. Bei den ICAM-1-/- Tieren hatte das DHEA weder einen Einfluß auf die Überlebensrate noch auf die Zellen des adaptiven Immunsystems. Der einzige nachgewiesene Effekt des DHEA auf das Immunsystem dieser Tiere war eine herabgesetzte proinflammatorische und ein verstärkte antiinflammatorische Reaktion. Eine Wirkung des DHEA auf die Migration der Leukozyten kann somit ausgeschlossen werden. DHEA muß andere Ansatzpunkte für die Modulation der Immunantwort und für eine Herabsetzung der Sterblichkeit im Rahmen einer Sepsis haben.
