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Bispezifische T-Zell-Engager für therapierefraktäre rheumatoide Arthritis
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Authors
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Laura Bucci
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Erlangen
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Melanie Hagen
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Erlangen
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Tobias Rothe
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Erlangen
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Maria Gabriella Raimondo
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Erlangen
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Filippo Fagni
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Erlangen
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Carlo Tur
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Erlangen; Policlinico Gemelli, Roma
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Andreas Wirsching
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Erlangen
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Jochen Wacker
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Erlangen
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Artur Wilhelm
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Erlangen; Charité Campus Mitte, Berlin
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Jean-Philippe Auger
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Erlangen
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Markus Eckstein
- Pathologie des Uni-Klinikums Erlangen, Erlangen
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Stefano Alivernini
- Policlinico Gemelli, Roma
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Angelo Zoli
- Policlinico Gemelli, Roma
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Aline Bozec
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Erlangen
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Maria Antonietta D´Agostino
- Policlinico Gemelli, Roma
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Georg Schett
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Erlangen
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Ricardo Grieshaber-Bouyer
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Erlangen
| Published: | September 18, 2024 |
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Einleitung: Bi-spezifische T-Zell-Engager (BiTEs) eliminieren B-Zellen durch T-Zell-Aktivierung. Bisher wurden BiTEs noch nicht bei Autoimmunerkrankungen getestet. Patienten mit multi-drug-resistenter rheumatoider Arthritis (RA) stellen eine Herausforderung dar und erfordern neue Ansätze zur Behandlung der zugrundeliegenden Autoimmunität.
Methoden: Wir therapierten sechs Patienten mit therapierefraktärer RA mit zwei Zyklen des CD19xCD3-BiTE Blinatumomab (Woche 0 und Woche 2). Einschlusskriterien waren: 1. Die Diagnose einer RA mit erfüllten ACR/EULAR-2010 Klassifikationskriterien, 2. Nachweis einer Positivität für Rheumafaktor (RF) oder Antikörper gegen zitrullinierte Peptide (ACPA) oder Nachweis von B-Zellen in der Synovialmembran, 3. eine aktive Arthritis mit einem Krankheitsaktivitätsscore (DAS-28) über 3,2 Einheiten und 4. ein Therapierefraktärer Verlauf gegenüber Methotrexat plus mindestens drei verschiedenen zielgerichtete synthetischen (ts) und/oder biologischen (b) disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs). Vor und nach Therapie wurden Veränderungen des T- und B-Zell Kompartiments im peripheren Blut mittels hochdimensionaler Spektral-Durchflusszytometrie und bioinformatischer Analyse gemessen. Serumzytokine wurden mittels LUMINEX quantifiziert. Bei allen Patienten wurde eine Ultraschalluntersuchung zu Woche 0 und Woche 12 durchgeführt. Bei einem Patienten wurde zur Staging eine Fibroblasten-Aktivierungsprotein-Inhibitor Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (FAPI-PET-CT) vor Therapie und beim Follow-up durchgeführt. Bei drei Patienten wurde eine Synovialbiopsie und Immunhistochemie vor und nach Blinatumomab-Therapie durchgeführt.
Ergebnisse: Bei allen sechs Patienten war die Blinatumomab-Therapie sicher und gut verträglich, mit kurzzeitigem Anstieg der Akuten-Phase-Proteine, jedoch ohne Anzeichen eines klinisch relevanten Zytokin-Freisetzungs-Syndroms. Als Nachweis der T-Zell-Engagement-Funktion führte Blinatumomab zu einem vorübergehenden Verbrauch der CD4+ und CD8+ T-Zellen im peripheren Blut. Blinatumomab depletierte signifikant die B-Zellen im peripheren Blut. Eine hochdimensionale Durchflusszytometrie-Analyse dokumentierte einen Immunreset mit Depletion von aktivierten Gedächtnis-B-Zellen, welche durch nicht klassengewechselte, IgD-positive naive B-Zellen ersetzt wurden. Klinisch führte Blinatumomab zu einer schnellen Reduktion der Krankheitsaktivität (mittlerer DAS28-CRP von 4,72 auf 2,28). Die Synovitis im Ultraschall sowie Aktivität im FAPI-PET-CT reduzierte sich ebenfalls deutlich. Es kam zu einer stärkeren Reduktion der Autoantikörper verglichen mit den Gesamt-Immunglobulinen. Die Synovialbiopsien vor und nach zwei Zyklen Blinatumomab-Therapie dokumentierten eine erfolgreiche Depletion der B-Zellen im Synovialgewebe.
Schlussfolgerung: Diese Daten demonstrieren die Sicherheit des Bi-spezifischen T-Zell-Engagers Blinatumomab in rheumatoider Arthritis. Die klinische Wirksamkeit auch bei Patienten, welche zuvor unzureichend auf Rituximab angesprochen hatten und B-Zell Depletion im Synovialgewebe suggeriert, dass eine wirksame Therapie von B-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen mittels BiTEs möglich ist.
