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Einleitung: Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) haben die Prognose des metastasierten, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) signifikant verbessert. Die assoziierten immunvermittelten Nebenwirkungen (sog. Immune-related adverse events (irAEs)) sind jedoch häufig limitierend für die weitere ICI-Behandlung. Während die meisten irAEs nach kurzzeitiger Glukokortikoid-Therapie abklingen, neigen rheumatische irAEs zu einem chronischen, therapiebedürftigen Verlauf mit wiederholten Schüben. Bislang fehlen im Klinikalltag jedoch geeignete Biomarker für die frühzeitige Identifikation von Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung und Chronifizierung eines rheumatischen irAEs mit (langfristigem) Therapiebedarf.

Methoden: Serumproben ICI-behandelter NSCLC-Patienten (mit rheumatischem irAE (n=17), mit irAE an einem anderen Organsystem (n=19), ohne Auftreten jeglicher irAEs (n=19)) wurden zu zwei Zeitpunkten untersucht. Die metabolische und lipidomische Signatur, sowie die IL-1-beta/IL-17-assoziierten Zytokinprofile wurden vor ICI-Einleitung (Baseline) und beim Auftreten des irAE bzw. zum Risikozeitpunkt im Mittel 110,7 Tage nach Therapieeinleitung (Follow-up) analysiert. Die Daten wurden mit Kontrollgruppen von klassischen rheumatischen Erkrankungen (n=20) sowie Gesunden (n=40) verglichen. Die NMR Spektra wurden mit einem 700-MHz-Bruker-NMR-Spektrometer generiert, die Zytokinprofile mit einem Bead-basierten Immunoassay erfasst. Ergänzend wurden retro- und prospektiv relevante rheumatologische und onkologische Parameter analysiert. Mittels einer Multi-Omics Analyse mit Hauptkomponentenanalyse wurden erste Unterschiede zwischen den Gruppen identifiziert.

Ergebnisse: In der Hauptkomponentenanalyse konnten die drei NSCLC-Untergruppen zu beiden Zeitpunkten durch signifikante Unterschiede in den Zytokin- und Metabolitkonzentrationen unterschieden werden. Zusätzlich unterschieden sich die Zytokin- und Metabolomprofile der Patienten mit rheumatischem irAE zum Follow-Up Zeitpunkt teils signifikant von den Profilen der Patienten mit klassischen rheumatischen Erkrankungen. Hierbei kristallisierten sich zwei Subgruppen heraus, von denen die eine vergleichbare Profile mit denen bei klassischen rheumatischen Erkrankungen aufwies. Entgegen der klinisch und laborchemisch häufig beobachteten überschießenden Inflammation bei rheumatischen irAEs waren die Zytokinkonzentrationen, mitunter IL-33, IL-17A und TNF-α in der zweiten Subgruppe zumeist niedriger als in der rheumatischen Kontrollgruppe.

Schlussfolgerung: Zusammenfassend konnten in der vorläufigen Analyse einige vielversprechende Biomarker für eine frühe Identifikation von Risikopatienten unter ICI-Therapie identifiziert werden. Inwieweit die Aufspaltung der rheumatischen irAEs in zwei Subgruppen mit den klinischen Verläufen (zeitlich limitiert versus chronisch therapiebedürftig) korreliert wird derzeit prospektiv ausgewertet. Die Ergebnisse werden zudem in einer zweiten Krebsentität validiert.

Offenlegungserklärung: Julia Will: Keine Erklärung. Karolina Gente: Zuschüsse/Forschungsunterstützung für irAE-bezogene Themen im Rahmen des MalheuR-Projekts von: Medizinische Fakultät und Stiftungskommission der Universität Heidelberg, Pfizer, Novartis. Beratertätigkeit, Referentenhonorare und/oder Reisekostenerstattungen im Zusammenhang mit irAEs, aber ohne Einfluss auf den Inhalt des Manuskripts: Abbvie, BMS, Gilead/Galapagos, Janssen, Lilly, MSD, Sandoz, UCB, Viatris; ohne Bezug zum Manuskriptthema: Rheumaliga Baden-Württemberg e.V., Medac, Mundipharma, Pfizer, Roche. Junyan Lu: Keine Angaben. Rui Carvalho: Keine Angabe, Jürgen Graf: Keine Erklärung abgegeben. Petros Christopoulos: Forschungsmittel von AstraZeneca, Amgen, Boehringer Ingelheim, Merck, Novartis, Roche und Takeda, Referentenhonorare von AstraZeneca, Gilead, Janssen, Novartis, Roche, Pfizer, Thermo Fisher, Takeda, Unterstützung für die Teilnahme an Sitzungen von AstraZeneca, Eli Lilly, Daiichi Sankyo, Janssen, Gilead, Novartis, Pfizer, Takeda, und persönliche Honorare für die Teilnahme an Beratungsgremien von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chugai, Pfizer, Novartis, MSD, Takeda und Roche, alle außerhalb der eingereichten Arbeit. Hanns-Martin Lorenz erhielt Zuschüsse für Forschungsprojekte oder die Teilnahme an wissenschaftlichen Konferenzen oder Honorare für Vorträge oder Beratung oder Unterstützung für wissenschaftliche Sitzungen von Abbvie, Astra-Zeneca, Actelion, Alexion, Amgen, Bayer Vital, Baxter, Biogen, Boehringer Ingelheim, BMS, Celgene, Celltrion, Chugai, Fresenius, Galapagos, Genzyme, GSK, Gilead, Hexal, Janssen-Cilag, Lilly, Medac, MSD, Mundipharm, Mylan, Nordic, Novartis, octapharm, Pfizer, Roche, Sandoz, Sanofi, Shire, SOBI, Stada, Takeda, Thermo Fisher, UCB, Vifor. Margarida Souto-Carneiro: Keine Angaben.