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Effekte der CAR-T-Zell Therapie auf B-Zell Immunität in systemischen Autoimmunkrankheiten
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Authors
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Laura Bucci
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie and Immunologie, Erlangen
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Melanie Hagen
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie and Immunologie, Erlangen
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Jule Taubmann
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie and Immunologie, Erlangen
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Tobias Rothe
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie and Immunologie, Erlangen
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Fabian Müller
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 5, Hämatologie und Internistische Onkologie, Erlangen
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Christina Bergmann
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie and Immunologie, Erlangen
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Carlo Tur
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie and Immunologie, Erlangen; Policlinico Gemelli, Roma
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Luis Munoz
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie and Immunologie, Erlangen
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Artur Wilhelm
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie and Immunologie, Erlangen; Charité Campus Mitte, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, Berlin
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Roman Gerlach
- Universitätsklinikum Erlangen und Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg, Erlangen, Mikrobiologisches Institut-Klinische Mikrobiologie, Immunologie and Hygiene, Erlangen
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Simon Schäfer
- Universitätsklinikum Erlangen und Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg, Erlangen, Department of Biology, Division of Genetics, Nikolaus- Fiebiger-Center for Molecular Medicine, Erlangen
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Simon Voelkl
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 5, Hämatologie und Internistische Onkologie, Erlangen
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Michael Aigner
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 5, Hämatologie und Internistische Onkologie, Erlangen
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Gerhard Krönke
- Charité Campus Mitte, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, Berlin
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Aline Bozec
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie and Immunologie, Erlangen
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Thomas Winkler
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie and Immunologie, Erlangen
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Ricardo Grieshaber-Bouyer
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie and Immunologie, Erlangen
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Andreas Mackensen
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 5, Hämatologie und Internistische Onkologie, Erlangen
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Georg Schett
- Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg und Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 3, Rheumatologie and Immunologie, Erlangen
| Published: | September 18, 2024 |
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Einleitung: Die Behandlung mit autologen chimären CD19-Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen führt zu einer starken Depletion von B-Zellen. Dieses Potenzial könnte zur Normalisierung der fehlgeleiteten B-Zell-Immunität bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten.
Methoden: B-Zell-Subtypen wurden mittels Spektral-Durchflusszytometrie bei 8 Patienten mit SLE-, 2 Patienten mit IIM und 2 Patienten mit SSc vor der Behandlung, bei früher B-Zell Rekonstitution (EaR; 4 Monate) und bei etablierter Rekonstitution (EsR; ein Jahr nach CD19-CAR-T-Zelltherapie) quantifiziert. B-Zellen wurden mittels Hochdurchsatz-Einzelzell-mRNA-Sequenzierung von bei 5 SLE-Patienten vor und ein Jahr nach der CD19-CAR-T-Zelltherapie analysiert. Zusätzlich wurde eine VH-Repertoire-Analyse der B-Zellen mittels VDJ-Bibliotheken und Illumina MiSeq-Sequenzierung bei je einen Patienten mit SLE, IIM und SSc ein Jahr nach der CD19-CART-Zelltherapie durchgeführt und mit dem VH-Repertoire von zwei gesunden Kontrollen verglichen.
Ergebnisse: Die Charakterisierung der B-Zell-Untergruppen ergab, dass rekonstituierte B-Zellen bei EaR und EsR einen naiven Phänotyp aufwiesen, während CD19+CD27+ memory-B-Zellen drastisch reduziert waren. Eine begrenzte Zunahme von CD19+CD27+ memory-B-Zellen erfolgte zwischen EaR und EsR, die hauptsächlich bei pre-switched-IgD+ CD27+ B-Zellen zu beobachten war. CD27+CD38+ Plasmablasten und SLE-assoziierte aktivierte CD11c+ memory-B-Zellen verschwanden bei SLE-Patienten nach der B-Zell-Rekonstitution. Unreife CD38+ B-Zellen, die auf eine Rekonstitution von B-Zellen aus dem Knochenmark hinweisen, wurden bei EaR erhöht und danach reduziert. Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei der EaR und EsR von B-Zellen bei IIM und SSc beobachtet. Die Einzelzellsequenzierung-Analyse der schweren Ketten bei SLE-Patienten zeigte ein Verschwinden von IGHG1, IGHG2, IGHG3, IGHG4, IGHA1 und IGHA2 Ketten, während die Expression von IGHM und IGHD zunahm und einem nicht klassenwechselnden B-Zell-Rezeptor-Phänotyp ähnelte. Die Expression bestimmter Ketten, die mit SLE und Autoimmunität assoziiert sind, wie Immunoglobulin-Kappa-Variable (IGKV) 4-1, Immunoglobulin-Schwer-Variable (IGHV) 4-59-Kette und Immunoglobulin-Lambda-Variable (IGLV) 3-21-Kette, wurde herunterreguliert. Darüber hinaus wurde eine breite und ausgeglichene VH-JH-Verwendung bei SLE-, IIM- und SSc-Patienten, die mit CAR-T-Zellen behandelt wurden, gefunden, ohne dass bemerkenswerte klonale Expansionen auftraten, sehr ähnlich wie bei einem normalen B-Zell-Repetitorium von naiven B-Zellen gesunder Kontrollen. Die Analyse der Häufigkeit von somatischen Mutationen in den VH-Genen ergab, dass alle IgM-Sequenzen eine sehr niedrige Mutationsfrequenz hatten, die der eines Repertoires von sortierten naiven Zellen von gesunden Kontrollen ähnelte.
Schlussfolgerung: Die Daten demonstrieren, dass die CD19-CAR-T-Zelltherapie zu einem Reset der pathologischen B-Zell-Autoimmunität bei Patienten mit systemischen Autoimmunerkrankungen führt.
Literatur
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