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Durch TGFβ-induzierte Immunanergie kennzeichnet das Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome
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Authors
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Carl Christoph Goetzke
- Berliner Institut für Gesundheitsforschung, Berlin; Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ), ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft, Berlin; Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin, Berlin; Charité – Universitätsmedizin Berlin, Sozialpädiatrisches Zentrum, Berlin
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Mona Massoud
- Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ), ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft, Berlin
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Pawel Durek
- Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ), ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft, Berlin
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Stefan Frischbutter
- Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institut für Allergieforschung IFA/Insitute of Allergology, Berlin
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Frederik Heinrich
- Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ), ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft, Berlin
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Anne Sae-Lim von Stuckrad
- Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin, Berlin; Charité – Universitätsmedizin Berlin, Sozialpädiatrisches Zentrum, Berlin
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Mario Witkowski
- Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ), ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft, Berlin
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Gabriela Maria Guerra
- Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ), ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft, Berlin
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Anja Heusen
- Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ), ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft, Berlin
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Bengü Sahin
- Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin, Berlin
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Lisa Ehlers
- KU Leuven, Laboratory for Inborn Errors of Immunity, Leuven
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Nadine Unterwalder
- Labor Berlin, Berlin
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Marta Ferreira-Gomes
- Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ), ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft, Berlin
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Horst von Bernuth
- Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin, Berlin
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Lena Peter
- Berliner Institut für Gesundheitsforschung in der Charité – Universitätsmedizin Berlin, BIH Center for Regenerative Therapies (BCRT), Berlin
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Michael Schmück-Henneresse
- Berliner Institut für Gesundheitsforschung in der Charité – Universitätsmedizin Berlin, BIH Center for Regenerative Therapies (BCRT), Berlin
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Marcus Maurer
- Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institut für Allergieforschung IFA/Insitute of Allergology, Berlin
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Marcus Mall
- Berliner Institut für Gesundheitsforschung, Berlin; Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin, Berlin
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Andreas Radbruch
- Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ), ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft, Berlin
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Tilmann Kallinich
- Berliner Institut für Gesundheitsforschung, Berlin; Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin, Berlin
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Mir-Farzin Mashreghi
- Berliner Institut für Gesundheitsforschung, Berlin; Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ), ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft, Berlin
| Published: | August 30, 2023 |
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Einleitung: Bei einer Untergruppe von Kindern und jungen Erwachsenen führt eine meist milde Infektion mit SARS-CoV-2 innerhalb von 6–8 Wochen nach der Infektion zu einem schweren akuten hyperinflammatorischen Schock, dem so genannten Pediatric Multisystem Inflammatory Syndrome (PIMS). Die Entzündung ist durch eine polyklonale T-Zell-Expansion und eine Hochregulierung vieler proinflammatorischer Zytokine gekennzeichnet. Die zugrunde liegende Pathophysiologie ist jedoch nach wie vor unklar. Ziel dieser Studie ist es, die zugrunde liegenden Pathomechanismen von PIMS aufzuklären.
Methoden: Die PatientInnen wurden an der Charité Berlin rekrutiert. Periphere mononukleäre Blutzellen und Serum wurden für die Quantifizierung von Zytokinen, die Analyse von Einzelzelltranskriptomics, Durchflusszytometrie und in vitro Studien verwendet. Diese Studie wurde von der Ethikkommission der Charité genehmigt. Alle Patienten beziehungsweise ihre gesetzlichen Vertreter gaben ihre schriftliche und informierte Zustimmung.
Ergebnisse: Mit Hilfe eines Multiplex-Zytokin-Assays wurde die Zytokin-Signatur im Blut dieser Patienten ermittelt. Ähnlich wie in früheren Studien fanden wir hohe Konzentrationen vieler proinflammatorischer Zytokine. Analog zu Patienten, die an schweren COVID19-Infektionen leiden, weisen die mit PIMS hospitalisierten Kinder auch sehr hohe TGFβ-Serumspiegel auf. Mit Hilfe einer Einzelzell-Sequenzierung konnten wir aktivierte T-Zellen und Gedächtnis-B-Zellen sowie Monozyten identifizieren, die eine TGFβ-Antwort-Signatur aufweisen. Darüber hinaus zeigen die Monozyten eine verminderte Fähigkeit zur Antigenpräsentation, was eine ausgewogene Immunantwort beeinträchtigen könnte. TGFβ im Serum der PatientInnen verhinderte eine zielgerichtete T-Zell-Antwort gegen verschiedene Virusepitope. Diese T-Zell-Anergie wurde von der Detektion von latenten Viren in den Patienten begleitet. Darüber hinaus haben wir ähnliche Mechanismen bei Patienten festgestellt, die wegen schwerer COVID19 hospitalisiert wurden. Zuvor konnten wir zeigen, dass TGFβ direkt durch SARS-CoV2 induziert werden kann.
Schlussfolgerung: Unsere Daten zeigen die mechanistische Rolle von TGFβ bei der Induktion von Hyperinflammation bei PIMS durch Induktion von Immunzellanergie, die eine Reaktivierung latenter Virusinfektionen begünstig. Ähnliche Mechanismen scheinen bei Patienten, die an schwerer COVID19 leiden, eine Rolle zu spielen. Daraus schließen wir, dass hyperinflammatorische Folgen von SARS-CoV2-Infektionen durch eine durch N und S Protein induzierte TGFβ-Hochregulierung ausgelöst werden können.
