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Einleitung: Eine persistierende Fibroblastenaktivierung führt zu progressiver extrazellulärer Matrixablagerung (ECM) und Gewebeumbau bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc). Die kontinuierliche ECM-Akkumulation in Haut und Lunge ist wesentlich mit der erhöhten Mortalitätsrate bei SSc Patienten assoziiert. Das Sorbin- und SH3-domänenenthaltende Protein2, das von SORBS2 kodiert wird, ist ein wichtiges Mitglied der Sorbin-Homologie-Familie von Adapter- und Gerüstproteinen. Neuere Studien deuten darauf hin, dass SORBS2 eine Rolle bei Herzerkrankungen spielt, es gibt jedoch keine verfügbaren Daten über seine Rolle bei fibrotischen Erkrankungen. Ziel der Studie ist die Rolle von SORBS2 in der Pathogenese von SSc zu untersuchen.

Methoden: Um Moleküle zu identifizieren, die in persistierend aktivierten Fibroblasten spezifisch hochreguliert sind, wurden humane Fibroblasten chronisch mit TGF-β stimuliert und mittels RNA-Sequenzierung analysiert. Um die funktionelle Bedeutung der Gewebeelastizität auf das Transkriptom von Fibroblasten zu bewerten, wurden Fibroblasten in 3D Kulturen unter verschiedenen Steifigkeitsbedingungen kultiviert. Die SORBS2-Expression wurde in Hautproben von Patienten mit SSc und Mausmodellen der Fibrose weiter analysiert.

Ergebnisse: Bei chronischer TGF-β-Stimulation normaler humaner Hautfibroblasten identifizierten wir SORBS2 als signifikant hochreguliertes Molekül. SORBS2 ist an der Organisation des Zytoskeletts, der Zelladhäsion und verschiedenen Signalwegen beteiligt. Darüber hinaus induzierte die extrazelluläre Steifigkeit eine Hochregulierung des SORBS2-mRNA-Spiegels in Fibroblasten. Die Deletion von SORBS2 in Fibroblasten führte zu einer Veränderung des Durchmessers der Kollagenfasern und veränderte den Elastizitätsindex des Gewebes. Die SORBS2-Expression ist in verschiedenen Tiermodellen der Fibrose und in Hautproben von SSc-Patienten erhöht. SORBS2-Knockout-Mäuse (KO) entwickelten im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen (WT) signifikant weniger Hautfibrose nach Bleomycingabe. In ähnlicher Weise zeigte der Fibroblasten-spezifische Knockout von SORBS2 schützende Wirkungen bei Bleomycin-induzierter Lungenfibrose. CT-Scans der Lunge zeigten statistisch signifikant weniger fibrotische Veränderungen bei SORBS2-KO-Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen.

Schlussfolgerung: Ausgelöst durch chronische TGF-β-Stimulation, wird SORBS2 durch die zunehmende Steifigkeit der extrazellulären Matrix weiter hochreguliert Dies führt zu anhaltend hohen SORBS2-Werten, was zu einer weiteren Produktion von ECM-Produkten führt und könnte auf diese Weise einen wichtigen Feedback-Loop darstellen, der zur weiteren Progression des fibrotischen Umbaus bei SSc Patienten beiträgt. Die Blockade von SORBS2 hat starke antifibrotische Wirkungen in Tiermodellen von Haut- und Lungenfibrose. SORBS2 könnte ein interessantes neues therapeutisches Ziel in etablierten Stadien der SSc darstellen.