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Deutscher Rheumatologiekongress 2021, 49. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 35. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), Wissenschaftliche Herbsttagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

15.09. - 18.09.2021, virtuell

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GDF15 unterdrückt Lymphoproliferation und humorale Autoimmunität beim murinen Lupus durch Abschwächung des TLR7- und TLR9-Signalings

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  • Georg Lorenz - Klinikum rechts der Isar, Department of Nephrology, Section of Rheumatology, München
  • Andrea Ribeiro - LMU Klinikum, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Ludwig-Maximilians-Universität Munich, Department of Nephrology, Munich
  • Ekaterina Von Rauchhaupt - LMU Klinikum, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Ludwig-Maximilians-Universität Munich, Department of Nephrology, Munich
  • Vivian Würf - LMU Klinikum, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Ludwig-Maximilians-Universität Munich, Department of Nephrology, Munich
  • Javier Carbajo-Lozoya - Klinikum rechts der Isar, Department of Nephrology, Section of Rheumatology, München
  • Christoph Schmaderer - Klinikum rechts der Isar, Department of Nephrology, Section of Rheumatology, München
  • Clemens Cohen - München Klinik Harlaching, Abteilung für Nephrologie und klinische Immunologie, München
  • Twinkle Vohra - LMU Klinikum, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Ludwig-Maximilians-Universität Munich, Department of Endocrinology, Munich
  • Felix Beuschlein - LMU Klinikum, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Ludwig-Maximilians-Universität Munich, Department of Endocrinology, Munich
  • Hans-Joachim Anders - LMU Klinikum, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Ludwig-Maximilians-Universität Munich, Department of Nephrology, Munich
  • Maja T. Lindenmeyer - University Medical Center Hamburg-Eppendorf, III. Department of Medicine, Hamburg
  • Maciej Lech - LMU Klinikum, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Ludwig-Maximilians-Universität Munich, Department of Nephrology, Munich

Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie. Deutsche Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie. Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie. Deutscher Rheumatologiekongress 2021, 49. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 35. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), Wissenschaftliche Herbsttagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR). sine loco [digital], 15.-18.09.2021. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2021. DocVK.13

doi: 10.3205/21dgrh180, urn:nbn:de:0183-21dgrh1800

Published: September 14, 2021

© 2021 Lorenz et al.
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Einleitung: Growth and differentiation factor 15 (GDF15), ist ein Vertreter der Transforming Growth Factor β Superfamilie. Es wurde mit verschiedenen entzündlichen Zuständen assoziiert, darunter Typ I Diabetes und rheumatoide Arthritis. Weiterhin wurde eine zentral-regulatorische, Organ-protektive Funktion, die über hepatischen Lipidexport vermittelt wird, in einem letalen Sepsis-Modell identifiziert. Seine regulatorische Rolle beim (murinen) Lupus-ähnlichen Autoimmunsyndrom ist derzeit aber unklar.

Methoden: Daher untersuchten wir GDF15-defiziente Tiere in Fas-Rezeptor intakten oder defizienten Hintergründen (C57Bl/6 bzw. C57Bl/6lpr/lpr Mäuse). Nierenbiopsie-Proben von Patienten mit Lupusnephritis, welche in glomeruläre und tubuläre Kompartimente aufgearbeitet waren, wurden mittels RNA-Arrays analysiert, um die Übertragbarkeit unserer Ergebnisse auf die menschliche Lupus-Erkrankung zu überprüfen. Hierbei dienten Biopsien von Nieren-Lebend-Spendern als Negativkontrolle.

Ergebnisse: Milzzellen phänotypisch insgesamt normaler Gdf15-/- C57Bl/6 Mäuse zeigten erhöhte in-vitro lymphoproliferative Antworten nach Toll-like-Rezeptor (TLR)-9-Stimulation mit CpG. In vitro war die Induktion von Interferon-abhängigen Transkriptionsfaktoren als Reaktion auf die TLR7-Stimulation erhöht. GDF15-Defizienz in Lupus-anfälligen/Fas-Rezeptor-defizienten lpr-Mäusen induzierte daher Lymphoproliferation, T-, B- und Plasmazell-Expansion, eine Typ I Interferon-Signatur und erhöhte Serumspiegel von Anti-DNA-Autoantikörpern. Wir beobachteten weiterhin erhöhte systemische Inflammationsmarker und einen relativ milden Nierenphänotyp (leichter Kreatininanstieg, IgG-Ablagerungen und Proteinurie). In Übereinstimmung damit war die GDF15-Expression in den glomerulären und tubulären Kompartimenten von Lupusnephritis-Patienten im Vergleich zu Lebendspender-Kontrollen herunterreguliert, während die Typ-I-Interferon-Expression hochreguliert war.

Schlussfolgerung: Unsere Daten identifizieren GDF15 als negativen Regulator der Autoimmunität durch Kontrolle autoreaktiver Lymphozyten-Proliferation und -Aktivierung sowie der Anti-DNA-Autoantikörper- und Typ I Interferon- Produktion. Eine negative regulatorische Rolle von GDF15 auf die TLR-Aktivität zeichnet sich als vermittelnder Mechanismus ab. Schließlich legt die transkriptomische Analyse von humanen Nierenbiopsie-Proben eine ähnliche Rolle von humanem GDF15 bei der Lupusnephritis nahe.

Disclosures: None declared