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47. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 33. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), 29. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

04.09. - 07.09.2019, Dresden

Einfluss von Myostatin auf die RANKL-vermittelte Osteoklastogenese bei rheumatoider Arthritis

Meeting Abstract

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  • Gabriel Dischereit - Justus-Liebig-Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik, Rheumazentrum Mittelhessen, Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin, Bad Endbach
  • Uwe Lange - Justus-Liebig-Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik GmbH, Rheumatologie u. klinische Immunologie, Osteologie, Physikalische Therapie, Bad Nauheim

Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie. Deutsche Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie. Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie. 47. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 33. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), 29. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR). Dresden, 04.-07.09.2019. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2019. DocOS-RO.06

doi: 10.3205/19dgrh163, urn:nbn:de:0183-19dgrh1639

Published: October 8, 2019

© 2019 Dischereit et al.
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Einleitung: Das Myostatin oder auch „growth and differentiation factor 8“ (GDF-8) ist ein sezerniertes Mitglied der „transforming growth factor-β“ (TGF-β)-Familie, wird hauptsächlich im Muskel exprimiert und ist als negativer Regulator des Muskelwachstums und der Muskelregeneration bekannt. Die Weiterleitung des Myostatin-Signals erfolgt über Aktivin-Rezeptor-IIB/ALK4/5-Heterodimere, gefolgt von der Aktivierung SMAD- und MAPK-abhängiger Signalwege, die die Expression muskelregulierender Faktoren hemmen [1]. Myostatindefizienz im Mausmodell führt zur Muskelhypertrophie und -hyperplasie mit einer annähernden Verdoppelung der Muskelmasse.

Methoden: Erste Hinweise auf eine Beteiligung des Myostatins am Knochenremodelling lieferten Untersuchungen an Myostatin-defizienten Mäusen. So führt das Fehlen oder die Hemmung von Myostatin zu einer erhöhten Knochendichte bzw. zu einem höheren Knochenvolumen im Kallus bei Mäusen nach Osteotomie [2]. Neuere Untersuchungen zeigen jetzt, dass die Konzentration von Myostatin in der Synovialmembran von Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) im Vergleich zu Patienten mit Osteoarthritis deutlich erhöht ist. Analog zeigen auch „human tumour necrosis factor“ (hTNF) transgene Mäuse, die aufgrund konstitutiv hoher Spiegel an humanem TNF-α eine spontane, RA-ähnliche Arthritis entwickeln, eine ausgeprägte Überexpression von Myostatin im arthritischen Gelenk.

Ergebnisse: Funktionell verstärkt Myostatin sowohl autokrin als auch parakrin die „receptor activator of NF-κB ligand“ (RANKL)-vermittelte Osteoklastogenese, indem es die Fusion präosteoklastärer Zellen fördert. Aufgrund der erhöhten Zellfusion handelt es sich bei den funktionell resorptiven Osteoklasten morphologisch um sehr große, zytoplasmareiche Zellen mit einer großen Anzahl an Nuklei. Mechanistisch wirkt Myostatin über eine SMAD2-abhängige Zunahme der Expression und nukleären Translokation des Transkriptionsfaktors „nuclear factor of activated T-cells“ (NFATc1), was wiederum zu einer erhöhten Expression von Integrin αvβ3 und „dendritic cell-specific transmembrane protein“ (DC-STAMP), relevante Oberflächenmoleküle in der Bildung funktioneller Osteoklasten, führt.

Schlussfolgerung: In Tiermodellen der RA verminderte sowohl das Fehlen als auch die antikörpervermittelte Inhibition von Myostatin deutlich die Entzündung als auch die Zahl der Osteoklasten und das Ausmaß der Knochenzerstörung im Gelenk [3]. Möglicherweise ergeben sich hieraus künftig therapeutische Ansatzpunkte mit dem Ziel der Reduktion erosiver Veränderungen und einer Verbesserung der sekundären Osteoporose.


Literatur

1.
McPherron AC, Lawler AM, Lee SJ. Regulation of skeletalmusclemass inmice by a new TGF-beta superfamilymember. Nature. 1997;387:83-90.
2.
Kellum E, Starr H, Arounleut P, et al. Myostatin (GDF-8) deficiency increases fracture callus size, Sox-5 expression, and callus bone volume. Bone. 2009;44:17-23.
3.
Dankbar B, Pap T. Fibroblastäre Modulatoren der Knochendestruktion. Z Rheumatol. 2016;75:534-536.