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Eine Familie mit Singleton Merten Syndrom
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Published: | September 4, 2017 |
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Einleitung: Das Singleton Merten Syndrom (SMS) ist eine seltene autosomal dominante Erkrankung. Sie gehört zu der kürzlich beschriebenen Erkrankungsgruppe der Interferonopathien Typ I. Die Patienten können dentale und muskuloskelettale Auffälligkeiten aufweisen, sowie psoriatiforme Hautauffälligkeiten, Glaukom und aortale Kalzifikationen u. a.. Der Phänotyp zeigt eine große interindividuelle Variabilität. 2014 wurde erstmals eine Mutation im IFIH1-Gen (c.2465G>A / p.Arg822Gln) in 3 Familien mit SMS nachgewiesen. IFIH1 wurde zuvor mit dem Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS) in Zusammenhang gebracht. Es kodiert für das Nucleotid-Sensing-Protein IHIF1 (interferone induced helicase C domain-containing protein 1), auch MDA5 (Melanoma Differentiation Antigen 5) genannt, welches u. a. virale Nucleinsäuren erkennt und über eine Signalkaskade zur Ausschüttung von Interferonen (IFN) führt. In den Typ 1 Interferonopathien scheint dieser Mechanismus durch Akkumulation oder Missensing von Nucleinsäuren verstärkt zu sein.
Berichtet wird über ein 9-jähriges Mädchen, das sich mit Beinschmerzen und Zahnfehlbildungen in unserer kinderrheumatologischen Sprechstunde vorstellte. Der Vater hatte u. a. eine ausgeprägte Psoriasis, Zahnfehlbildungen, ein juveniles Glaukom, rezidivierende Tendinitiden und ausgeprägte Zehen- und Fingerdeformitäten ohne Arthritisnachweis (im Sinne einer Jaccoud’schen Deformität). Weitere Familienmitglieder zeigten dentale, muskuloskelettale oder neurologische Auffälligkeiten.
Die CD169/Siglec1-Expression auf Monozyten, ein Adhäsionsmolekül hochreguliert durch Interferone Typ 1, war bei beiden Patienten deutlich erhöht. Dieser Befund erwies sich als diagnoseweisend. Darüber hinaus fand sich eine Hochregulation von IFN-induzierter Gentranskripte im Vollblut beider Patienten sowie beim Vater eine vermehrte Expression von IFN-induzierter Proteine in der Hautbiopsie.
Die genetische Analyse erbrachte den Nachweis einer neuen gain-of-function Mutation im IFIH1-Gen: c.992C>G / p.Thr331Arg. Das Threonin an Position 331 des MDA5-Proteins ist im Menschen sowie in anderen Spezies hochkonserviert. Es ist in einer von zwei hochkonservierten Helicase-Domänen (Hel1-Domäne) lokalisiert, die RNA binden und die RNA-abhängige ATP-Hydrolyse bewirken. Die Mutation wird als krankheitsverursachend angesehen.
Interferonopathien stellen eine seltene heterogene Gruppe an Erkrankungen dar, an die, bei entsprechender unklarer Inflammation, gedacht werden sollte. Die Bestimmung der Siglec1-Expression auf Monozyten scheint eine sinnvolle diagnostische Möglichkeit darzustellen.