gms | German Medical Science

Schwerhörigkeit wirkt sich negativ auf die Kommunikation, die soziale Interaktion und die Lebensqualität aus. Sie ist weltweit die dritthäufigste Ursache für Behinderung [1], [2]. Gerade die Diagnose frühkindlicher Schwerhörigkeit ist von Bedeutung, da das Hören in den ersten Lebensjahren für die auditive Plastizität [3] und den Erwerb von Sprache und Musikwahrnehmung [4] von wesentlicher Bedeutung ist. Bei congenitaler Schwerhörigkeit findet sich in bis zu 80% der Fälle eine genetische Ursache [5], [6], bei Schwerhörigkeit im Kindesalter sind genetische Veränderungen für 60% der Fälle verantwortlich (Morton et al. 2006). Derzeit sind 123 Gene bekannt, die mit nicht-syndromaler Schwerhörigkeit (NSHL) assoziiert sind [7], und über 600 anerkannte erbliche Syndrome mit Schwerhörigkeit als Teil des Symptomkomplexes [8]. Gen-Panels für Hörverlust haben eine nachgewiesene Kosteneffizienz und eine hohe diagnostische Rate von bis zu 40% über alle Altersgruppen, Ausprägungsgrade und Ethnien hinweg [9]. Bislang wurde für die deutsche Bevölkerung nur eine kleine Kohorte mit 30 Probanden veröffentlicht, in der die Lösungswahrscheinlichkeit der Genpanel-Sequenzierung untersucht wurde [10]. Wir berichten über eine Kohorte von 305 Patienten, in der bei 25% der Patienten eine genetische Diagnose gestellt wurde.

In der retrospektiven Untersuchung wurde über einen Zeitraum von 8 Jahren (2011–2018) Patienten mit dem phänotypischen Verdacht auf hereditäre Schwerhörigkeit eingeschlossen. Es erfolgte ein Einzelgenscreening (n=21) oder eine Panel-Diagnostik (n=284). Die Varianten wurden gemäß der ACMG/AMP-Richtlinien für genetischen Hörverlust [11] mit Hilfe der öffentlichen Version von The Human Genomic Variant Search Engine (VarSome) klassifiziert.

Das Durchschnittsalter und die Geschlechterverteilung der Kohorte von 305 nicht verwandten hörgeschädigten Probanden war repräsentativ für die Bevölkerung in Südwestdeutschland zum gleichen Stichtag (Durchschnittsalter: 43,5; Jahr 2018; 149 Männer und 156 Frauen) (Statistisches Landesamt Baden-Württemberg 2021). Die Altersverteilung war ausgewogen (~11%/Dekade) mit einer Häufung in der sechsten Dekade. Bei 42% (n=127) der Probanden wurde eine congenitale oder prä-/perlinguale Schwerhörigkeit (≤6 Jahre; frühes Auftreten) und bei 58% (n=178) ein postlinguales Auftreten (>6 Jahre; spätes Auftreten) dokumentiert. Basierend auf der Familienanamnese umfasste das Vererbungsmuster 66 Patienten (22%) mit autosomal-rezessivem Hörverlust, 79 Patienten (26%) mit autosomal-dominantem Hörverlust, zwei männliche Patienten (1%) mit X-chromosomalem Hörverlust und 158 Patienten (52%) mit einer sporadischen Form von Hörverlust. Die Diagnose der 75 gelösten Fälle betraf 35 Gene und 70 klinisch relevante Varianten.

Die Gesamtverteilung der Gene zeigte, dass fast die Hälfte der gelösten Fälle (47%; n=35) mit Varianten in den fünf am häufigsten betroffenen Genen zusammenhingen: GJB2 (25%), MYO15A, WFS1, SLC26A4 und COL11A1 (jeweils 5%). Bei den gelösten Fällen (n=75 von 305; 25%) fand sich in einem Viertel der Fälle ein syndromales/NSHL-mimik Gen als ursächlich.

Der Beitrag von GJB2 zur allgemeinen diagnostischen Klärungsrate der vorliegenden Kohorte betrug nur 6% (n=19 von 305). Die Steigerung der Sensitivität durch die gezielte Panel-Sequenzierung von nicht-GJB2-Genen belief sich auf 20% (n=60 von 305). Berücksichtigt man in der vorliegenden Studie nur Patienten mit congenitalem oder prä-/perilingualem Hörverlust (42%; n=127 von 305) steigt der Anteil von GJB2 an den gelösten Fällen auf 14% (n=18 von 127). Betrachtet man die nicht-GJB2-Gene, so tragen sie zur genetischen Diagnose bei frühem Hörverlust zu 28% bei (n=36 von 127), was zu einer Gesamtlösungsrate von 43% (n=54 von 127) für diese Gruppe führt. Betrachtet man nur die Fälle mit congenitalem Beginn und einer positiven Familienanamnese, so liegt die Lösungswahrscheinlichkeit bei 60%. Eine kürzlich durchgeführte Aktualisierung der Daten der Iowa-Kohorte mit 2460 Personen bestätigte für den congenitalen und den frühen (3–6 Jahre) Beginn Lösungsraten von 53,6% bzw. 39,6% [12]. Dies gleicht den entsprechenden Aufklärungsraten für congenitalen und prä-/perilingualen Beginn von 48% bzw. 40% in der vorliegenden Studie und spiegelt ähnliche altersbedingte Rückgänge in den beiden Kohorten wider.

Zusammenfassend stellen wir die erste große Studie zur umfassenden gezielten Sequenzierung von Probanden mit Schwerhörigkeit in einer deutschen Kohorte vor. Nur sechs Gene waren für die Hälfte der Diagnosen verantwortlich, und 35 Gene trugen zu einer diagnostischen Gesamtlösungsrate von 25% bei. Phänotypische Merkmale beeinflussen die Lösungswahrscheinlichkeit deutlich. Bei congenitalem oder prä-/perilingualem Beginn der Schwerhörigkeit stieg sie auf 43% und stellt somit ein wertvolles diagnostisches Medium mit hoher Aufklärungsrate dar.