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Schwerhörigkeit ist die häufigste neurosensorische Erkrankung. Bei Lebendgeburten liegt die Inzidenz bei 1–2 pro Eintausend [1]. Bei über der Hälfte der betroffenen Kinder liegt eine genetische Ursache für die Schwerhörigkeit vor. Bei 70% der Neugeborenen mit erblich bedingter Schwerhörigkeit finden sich keine anderen assoziierten Symptome. Somit wird die Schwerhörigkeit als nicht-syndromal klassifiziert. Autosomal rezessive nicht-syndromale Schwerhörigkeit findet sich in 80% der Fälle, autosomal dominante nicht-syndromale Schwerhörigkeit in 20%. Schwerhörigkeit ist phänotypisch und genetisch sehr heterogen, es wurden allein für die nicht-syndromale Schwerhörigkeit 61 Gene und über 100 Loci identifiziert. Viele weitere Gene sind für die syndromale genetische Schwerhörigkeit bekannt. Die traditionelle genetische Diagnostik mittels Sanger-Sequenzierung limitierte die Untersuchung aus Zeit und Kostengründen oft auf Connexine und ggf. auf bestimmte syndromale Gene bei Vorliegen von Begleitsymptomen. Im letzten Jahrzehnt haben technische Entwicklungen die Möglichkeiten der genetischen Diagnostik revolutioniert. Durch Hochdurchsatzsequenzierung, dem sogenannten „next generation Sequencing“ (NGS) lassen sich multiple Gene, die Ursache einer heterogenen Erkrankung sein können, parallel sequenzieren. NGS steigert die Effizienz der genetischen Diagnostik und senkt gleichzeitig die Kosten [2], [3], [4].

Es wurde folglich ein auf genetische Schwerhörigkeit abgestimmtes Diagnostikpanel entwickelt, bei dem mittels NGS 95 bekannte Schwerhörigkeitsgene parallel sequenziert werden können (Paneldiagnostik).

Es wurden 120 Patienten mit mittel- bis hochgradiger Schwerhörigkeit oder Gehörlosigkeit für die Untersuchung selektiert. Die Patienten waren zwischen 1 und 88 Jahre alt. Bei allen Patienten erfolgte der Ausschluss von Mutationen in GJB2 (Cx26), GJB3 (Cx31) und GJB6 (Cx30) mittels Sanger Sequenzierung. Patienten ohne Mutationen in diesen Genen wurden für die weiterführende Paneldiagnostik vorgesehen. Es erfolgte mit Hilfe eines „custom design“ Agilent Anreicherungskit die Anreicherung und Sequenzierung auf ein Panel von 95 bekannten Schwerhörigkeitsgenen. Die Hochdurchsatzsequenzierung erfolgte auf dem SOLiD 5500xl System. Gefundene Varianten wurden anschließend mittels Sanger Sequenzierung validiert, um das Ergebnis durch eine unabhängige, etablierte Methode abzusichern.

Bei 7 der 120 Patienten (5,8%) fand sich eine homozygote Mutation in GJB2. Bei einem Patient (0,8%) in GJB6. Bei weiteren 67 Patienten (55,8%), die mittels Paneldiagnostik untersucht wurden, konnte die Ursache der Schwerhörigkeit mit hoher Wahrscheinlichkeit identifiziert werden. In 53 % der Fälle lag ein autosomal dominanter (Mutationen in 17 Genen) und in 45% ein autosomal rezessiver Erbgang (Mutationen in insgesamt 12 Genen) vor. Bei einem Patienten fand sich ein x-chromosomaler Erbgang. Es fanden sich 21 Mutationen in 9 Genen für Syndromale Schwerhörigkeit. Die phänotypische Korrelation hinsichtlich eines syndromalen Zusammenhangs bei den entsprechenden Patienten steht derzeit zum Teil noch aus.

Betrachtet man alle Patienten aus der Paneldiagnostik und die mit Mutationen in GJB2 bzw. GJB6 zusammen wurde eine Aufklärungsrate von 62,5% erreicht. Diese liegt damit etwa zehnfach höher als bei der ausschließlichen Diagnostik für Connexine. Es kann somit in nahezu 2/3 der Fälle eine ätiologische Aufklärung eines Hörverlusts auf genetischer Grundlage geleistet werden. Die Aufklärung einer genetischen Ursache kann somit die klinische Diagnose sichern. Die ätiologische Aufklärung kann bei der Beratung im Weiteren auch bezüglich der prognostischen Abschätzung unterstützen. Auch kann eine zielgerichtete Untersuchung weiteren Familienmitgliedern angeboten werden. Auf Basis der heute zur Verfügung stehenden therapeutischen Verfahren kann die Beratung für eine Intervention (z.B. Versorgung mit Cochlea-Implantat) gestützt werden. In die Zukunft betrachtet kann die Diagnostik langfristig die Grundlage für die Anwendung neuer therapeutischer Ansätze sein.

Die simultane Hochdurchsatzsequenzierung in Form eines spezifischen Diagnostikpanels für alle derzeit bekannten Schwerhörigkeitsgene erlaubt eine umfassende genetische Diagnostik und kann bei Bekanntwerden neuer Schwerhörigkeitsgene entsprechend erweitert werden. Der Vorteil eines spezifischen Diagnostikpanels für Schwerhörigkeit liegt darin, dass ausschließlich die mit Schwerhörigkeit in Zusammenhang stehenden Gene untersucht werden. Zwar kann in ungelösten Fällen im Einzelfall durch den Einsatz exomweiter Sequenzierung darüber hinaus auch die Detektionen von Mutationen in bisher nicht bekannten Genen für Schwerhörigkeit ermöglicht werden, allerdings können hier auch über die Schwerhörigkeit hinaus gehende genetische Erkrankungen aufgedeckt werden.

Der methodische Fortschritt im Bereich der „Next-Generation-Sequencing“ erlaubt die gleichzeitige Analyse aller bekannten Schwerhörigkeitsgene in Form eines krankheitsspezifischen Diagnostikpanels für Schwerhörigkeit. Die Aufklärungsrate (unter Einbeziehung der Fälle mit Mutationen in GJB2, GJB3 und GJB&) liegt derzeit bei 2/3 der Fälle und wird in Zukunft möglicherweise weiter ansteigen.

Der Erstautor weist auf folgenden Interessenskonflikt hin: Dr. Sarah Fehr und Dr. Moritz Menzel sind Angestellte der CeGat GmbH, Tübingen; Dr. Dr. Saskia Biskup ist Gründerin und Geschäftsführerin der CeGat GmbH, Tübingen.